[發(fā)明專(zhuān)利]一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的藥物組合物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610006351.2
• 申請(qǐng)日: 2016-01-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN105596345B
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘇慧琴;李穿江;李家成
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 四川制藥制劑有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/546
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/546;A61P31/04;A61K31/43
• 代理公司: 成都行之專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙)51220
• 代理人: 譚新民

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體的說(shuō)是涉及一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的藥物組合物。

背景技術(shù)

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是復(fù)合制劑，抗菌活性高于頭孢哌酮鈉，由輝瑞公司開(kāi)發(fā)上市，商品名為舒普深(Sulperazon)。舒巴坦為廣譜酶抑制劑同時(shí)具有較弱的抗菌活性，對(duì)金葡菌及多數(shù)陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶具有強(qiáng)大的不可逆的抑制作用，但對(duì)某些陰性桿菌染色體介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶無(wú)活性。頭孢哌酮是一個(gè)第三代頭孢菌素，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較差，二者聯(lián)合，不但對(duì)陰性桿菌顯示明顯的協(xié)同抗菌活性，聯(lián)合后的抗菌作用是單獨(dú)頭孢哌酮的4倍。

現(xiàn)有的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的藥物組合物大都存在穩(wěn)定性不足、在臨床上無(wú)法保證可靠、有效的用藥的問(wèn)題，從而對(duì)病人造成相當(dāng)大的安全隱患。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的藥物組合物及其制劑，該藥物組合物采用特定比旋度的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉制得，能夠提高藥物穩(wěn)定性、使得臨床得以安全用藥。

為解決上述的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的藥物組合物，包含舒巴坦鈉和比旋度為-20°～-24°的頭孢哌酮鈉，頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉的質(zhì)量比為 1～2：1。

本發(fā)明的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的藥物組合物由舒巴坦鈉和比旋度為-20°～-24°的頭孢哌酮鈉均勻混粉而成，混粉的過(guò)程是在現(xiàn)有的制劑實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行，為現(xiàn)有工藝過(guò)程，故不再贅述。

進(jìn)一步的，頭孢哌酮鈉的比旋度為-22°～-24°。

頭孢哌酮鈉的比旋度為-24°，頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉的質(zhì)量比為2：1。

發(fā)明人在研究頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，偶然發(fā)現(xiàn)比旋度不同的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的穩(wěn)定性不同，其降解的效率也不同。選擇比旋度為-20°～-24°的頭孢哌酮鈉和舒巴坦鈉構(gòu)成的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉產(chǎn)品的含量和純度高，并且能夠改進(jìn)藥物穩(wěn)定性，特別是澄清度穩(wěn)定性，比之于市售的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，澄清度穩(wěn)定性更好。

舒巴坦鈉的比旋度為+223°～+228°。發(fā)明人同時(shí)發(fā)現(xiàn)加入一定的比旋度范圍的舒巴坦鈉，也能夠幫助改進(jìn)藥物穩(wěn)定性，提高頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉產(chǎn)品的含量和純度。

舒巴坦鈉的比旋度為+223°～+225°。

頭孢哌酮鈉的制備方法為：(1)在0-5℃將醋酸鈉溶液攪拌加到頭孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.5-6.9；(2)醋酸鈉加入完畢后，再將溶液升溫至10-25攝氏度，將碳酸氫鈉溶液攪拌加到頭孢哌酮酸丙酮溶液中，pH值控制在6.5-6.9；(3)反應(yīng)完畢脫色過(guò)濾后，分三階段，第一階段將濾液控溫在18-20℃，攪拌滴加入 丙酮，滴加5-10min；第二階段，18-20℃攪拌30-60min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加丙酮，滴加10-15min；第三階段，10-15℃攪拌30-60min，過(guò)濾洗滌即得晶體；其中醋酸鈉和碳酸氫鈉的摩爾數(shù)總量和頭咆哌酮酸的摩爾數(shù)相等。

步驟(2)中，滴加醋酸鈉溶液完畢后、升溫前，還包括靜置步驟，靜置時(shí)間為20-40min。

本發(fā)明采用的頭孢哌酮鈉的制備方法得到的頭孢哌酮鈉本身穩(wěn)定，不易降解，分裝制劑存放較長(zhǎng)時(shí)間的溶液澄清度穩(wěn)定性也比較高，符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，且顆粒大，產(chǎn)品收率高，能夠達(dá)到94％以上，制備得到的頭孢哌酮鈉的比旋度能夠控制在+264°～+269°內(nèi)。

在制備過(guò)程中，本方法采用醋酸鈉和碳酸氫鈉作為成鹽劑，先選擇醋酸鈉作為第一成鹽劑、碳酸氫鈉作為第二成鹽劑，在一定的溫度條件下，能夠得到高含量的產(chǎn)品(93.5wt％以上)和較低的降解產(chǎn)物(0.5-2％)。醋酸鈉作為第一成鹽劑所起到的作用為控制起始頭孢哌酮鈉的結(jié)晶顆粒大小，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在一定條件下醋酸鈉作為成鹽劑能夠得到大顆粒的頭孢哌酮鈉晶體，但得到的收率并不高，產(chǎn)品的澄清度不好，因此在本發(fā)明中，創(chuàng)造性的首先將醋酸鈉作為第一成鹽劑，再將碳酸氫鈉作為第二成鹽劑，最后在結(jié)晶時(shí)，醋酸鈉作為成鹽劑獲得晶體大顆粒的晶核，在晶體大顆粒的誘導(dǎo)作用而得到晶體粒度大的頭孢哌酮鈉，產(chǎn)品純度高，且收率能達(dá)到93.5％以上，比旋度在+264°～+269°。

醋酸鈉的摩爾份數(shù)為頭孢哌酮酸的10-15％，碳酸氫鈉的摩爾份 數(shù)為頭孢酮酸的85-90％。因?yàn)椴捎么姿徕c作為成鹽劑的產(chǎn)品收率不高，因此醋酸鈉的摩爾數(shù)最好比碳酸氫鈉的摩爾數(shù)少。

步驟(3)中第一階段攪拌速度為300-350r/min。

步驟(3)中第二階段攪拌速度為200-250r/min。

步驟(3)中第三階段攪拌速度為100-150r/min。