[發(fā)明專利]一種注射用達托霉素凍干粉針及其制備工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610006251.X
• 申請日: 2016-01-06
• 公開（公告）號: CN106943587B
• 公開（公告）日: 2021-06-22
• 發(fā)明（設計）人: 張貴民;趙震震;于龍環(huán)
• 申請（專利權）人: 山東新時代藥業(yè)有限公司
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61K9/19;A61K47/18;A61K47/12;A61P31/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種注射用達托霉素凍干粉針及其制備方法。本發(fā)明所述注射用達托霉素凍干粉針由活性成分達托霉素、穩(wěn)定劑、緩沖鹽組成。本技術方案解決了達托霉素藥液和成品放置過程中含量下降的難題，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

技術領域

本發(fā)明涉及一種注射用達托霉素凍干粉針及其制備工藝，屬于藥物制劑領域。

背景領域

達托霉素(Daptomycin)由禮來公司最初研究，Cubist制藥公司開發(fā)的環(huán)脂肽類抗生素，2003年底美國FDA經(jīng)過快速審批程序批準注射用達托霉素上市，商品名CUBICIN(克必信)，用于治療由一些革蘭氏陽性敏感菌株引起的并發(fā)性皮膚及皮膚結構感染，如膿腫、手術切口感染和皮膚潰瘍。達托霉素作用機制為通過擾亂細胞膜對氨基酸的轉運，從而阻礙細菌細胞壁肽聚糖的生物合成；另外，它還能破壞細菌細胞膜，使其內(nèi)容物外泄而殺死細菌，因此細菌對達托霉素較少產(chǎn)生耐藥性。

中國發(fā)明專利申請公開說明書CN1616083A公開了一種注射用達托霉素凍干劑及其制備方法。該技術方案中將達托霉素加入一定量的氫氧化鈉、pH調(diào)節(jié)劑，用注射用水配成一定濃度的溶液后灌裝于管制抗生素西林瓶內(nèi)進行冷凍干燥30-60小時制得成品。由于達托霉素穩(wěn)定性較差，其在水溶液狀態(tài)易降解而導致含量下降，且長期放置過程中含量也有較大程度的下降，影響藥物的質(zhì)量和療效。達托霉素配制成藥液后室溫放置10小時含量變化情況及成品長期放置過程中含量變化情況見下表。

按注射液常規(guī)質(zhì)量標準規(guī)定，成品中達托霉素含量范圍是90％-110％，上表中藥液放置10小時含量明顯下降，成品放置24月含量接近下限，安全性風險極大。關于如何避免達托霉素含量下降，目前未見專利報道。

發(fā)明內(nèi)容：

經(jīng)過多次試驗，本發(fā)明提供一種注射用達托霉素凍干粉針及其制備工藝，本發(fā)明處方工藝可以避免藥液及成品放置過程中達托霉素含量下降。

本發(fā)明所提供注射用達托霉素凍干粉針具體如下：一種注射用達托霉素凍干粉針，其含有活性成分達托霉素和穩(wěn)定劑、緩沖鹽。所用的穩(wěn)定劑為谷胱甘肽、精氨酸中的至少一種，活性成分與穩(wěn)定劑的重量比為10～20:1，優(yōu)選為14～18:1。所用緩沖鹽為枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖鹽，活性成分與緩沖鹽的重量比為50～100:1，優(yōu)選為65～75:1。所述的枸櫞酸-枸櫞酸鈉的重量比為0.5～2:1；優(yōu)選為0.6～1.4:1。

本發(fā)明還提供一種上述注射用達托霉素凍干粉針的制備工藝，具體如下：

(1)取配制總量40％～90％的注射用水，加入處方量穩(wěn)定劑、緩沖鹽，攪拌溶解，按照質(zhì)量體積比加入0.1％～0.3％的針用活性炭，加熱至50℃～60℃攪拌均勻，脫炭過濾至澄清；藥液降溫至10℃-15℃，配制罐中通氮氣使藥液被氮氣飽和。

(2)稱取處方量達托霉素加入其中，攪拌至澄清；

(3)將注射用水降溫至10℃～15℃，加至藥液(2)中至配制總量，除菌過濾，灌裝，放入凍干機凍干，凍干曲線為：將擱板降溫至-10～-15℃并維持1～2小時，0.5～1小時內(nèi)降溫至-35～-40℃維持1～3小時；開啟真空泵使凍干箱體內(nèi)真空不超過100Pa；1～3小時擱板升溫至-10～-15℃并維持10～15小時；擱板繼續(xù)緩慢升溫至25～35℃并維持3～5小時；設定真空度為0～50Pa，擱板溫度25～35℃維持1～3小時。

(4)凍干結束后，向凍干箱內(nèi)回填氮氣至常壓，壓緊膠塞，取出樣品，軋蓋貼簽即得。

其中，步驟2)中，加入達托霉素后，攪拌轉速設為60～80r/min，攪拌至澄清。