[發明專利]亮丙瑞林藥物組合物注射型皮下植入劑

在審

• 申請號: 201610006182.2
• 申請日: 2016-01-04
• 公開（公告）號: CN105535933A
• 公開（公告）日: 2016-05-04
• 發明（設計）人: 支欽;李新宇;曹演威;吳麗芬
• 申請（專利權）人: 深圳市健元醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K38/09
• 分類號: A61K38/09;A61K9/00;A61P15/00;A61P5/06;A61K31/704;A61K31/01;A61K36/8994;A61K36/185;A61K31/167;A61K31/277;A61K31/138;A61K31/57;A61K31/58
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技術領域

本發明涉及藥物制備技術領域，具體涉及一種亮丙瑞林藥物組合物注射型皮 下植入劑及其制備方法。

背景技術

亮丙瑞林(Leuprorelin/Leuprolideacetate,LA)作為一種促性腺激素釋放激素 拮抗劑，為多肽類藥物，它可以刺激垂體分泌促性腺激素，誘發生殖器官生成類 固醇。長期大量使用會抑制垂體分泌促性腺激素及睪丸或卵巢甾類的生成，可治 療或緩解多種性激素依賴性疾病如前列腺癌、子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、性早 熟等。

LA長期大量用藥存在藥物蓄積的用藥安全隱患和較多副作用，如過敏樣癥 狀、骨性疼痛、男性乳房女性化、心血管疾病、潮熱、肝膽功能下降、骨密度降 低等。研究發現，一些植物提取物、激素類或抗性激素活性藥物在前列腺癌、子 宮內膜異位癥、子宮肌瘤等多種性激素依賴性疾病治療中療效確切，將LA與這 些具有協同作用的藥物進行聯用，在維持治療效果的同時減少各自劑量，降低毒 副作用，提高用藥安全性和耐受性。

與LA不同，人參皂苷rh2、番茄紅素、薏苡仁油或鴉膽子油治療前列腺癌 的作用機制為誘導腫瘤細胞凋亡、阻滯腫瘤細胞有絲分裂從而殺傷癌細胞，兩者 聯用時降低了前列腺癌細胞的激素抵抗性，增強治療效果。植物提取物的其他功 效亦能減小LA的副作用，人參皂苷具有抗過敏、增強機體免疫、抗腫瘤轉移活 性作用；番茄紅素具有保肝作用，還能通過其抗氧化功能而影響成骨細胞和破骨 細胞的功能，從而阻止和減緩骨質疏松癥的發生。LA與氟他胺、比卡魯胺聯用 屬于LHRH激動劑與抗雄激素藥物的聯用，是前列腺癌中全激素阻斷效果最佳、 患者最易接受的內分泌治療手段。

在子宮內膜異位癥治療中，為減少LA的副作用，“反加療法”將其與雌激 素、孕激素進行聯用，體內雌激素水平達到“窗口劑量”，最大限度地減輕雌激 素水平降低帶來的負面影響；使用雌激素和普羅孕酮配合LA，延長了LA的治 療時間，并可減輕骨質丟失等副作用；莉芙敏可緩解LA治療子宮內膜異位癥引 起的圍絕經期癥狀；去氧孕烯炔雌醇可降低LA長期應用引起的潮熱、出汗、陰 道干澀等類更年期癥狀不良反應發生率；水飛薊素能有效改善因長期服用LA引 起的肝腎功能降低現象。

LA與左炔諾孕酮、來曲唑聯合治療子宮肌瘤，可以減少疲乏、骨痛、陰道 不規則流血、煩躁、乳房脹痛等不良反應的發生率。

綜上所述，將亮丙瑞林與人參皂苷rh2、番茄紅素、薏苡仁油、鴉膽子油、 氟他胺、比卡魯胺、雌激素、孕激素、普羅孕酮、莉芙敏、去氧孕烯炔雌醇、水 飛薊素、左炔諾孕酮或來曲唑進行聯用，臨床療效良好，但均為多種劑型各自分 開多次給藥，增加了用藥成本，減小了機體順應性，給患者造成不便。為此，本 發明將亮丙瑞林與其聯用藥物制備成注射型皮下植入劑，以提高藥物的生物利用 度，降低藥物的毒副反應。

普通的植入劑植入時需在局部做一個小切口經手術植入，但手術對機體會造 成較大的損傷，病人的順應性較差。

若按照本發明提供的方法，將亮丙瑞林藥物組合物制備成注射型皮下植入 劑，制備方法簡單，易操作，給藥時只需皮下注射，在體內緩慢釋放，實現治療 多種性激素依賴性疾病的長效效果。不需進行手術，不會造成感染風險，可以避 免長期鞘內給藥可能出現的嚴重的精神病癥狀和神經受損。

發明內容

本發明涉及一種含亮丙瑞林的藥物組合物注射型皮下植入劑，通過本發明的 方法制備的植入劑，一方面，在保持藥效的同時減少用量，降低毒副作用，提高 用藥安全性和順應性；另一方面藥物在體內緩慢釋放，實現治療多種性激素依賴 性疾病的長效效果。

具體地，該藥物組合物注射型皮下植入劑以亮丙瑞林和與亮丙瑞林具有協同 作用的植物提取物、激素類或抗性激素活性藥物為活性成分，將兩種藥物包裹到 由一定比例組成的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料有機溶液中，噴霧 干燥或者冷凍干燥，制備成緩釋微囊，然后加入到溫度敏感型高分子聚合物制成 的水凝膠中混勻，加入凍干保護劑，冷凍干燥，供植入使用。

與亮丙瑞林具有協同作用的植物提取物、激素類或抗性激素活性藥物，選自 人參皂苷rh2、番茄紅素、薏苡仁油、鴉膽子油、氟他胺、比卡魯胺、雌激素、 孕激素、普羅孕酮、莉芙敏、去氧孕烯炔雌醇、水飛薊素、左炔諾孕酮、來曲唑 中的一種。

亮丙瑞林與具有協同作用的植物提取物、激素類或抗性激素活性藥物的比例 為1:1～8:1。