[發明專利]福沙匹坦二甲葡胺凍干粉針及其制備方法

有效

• 申請號: 201610006037.4
• 申請日: 2016-01-06
• 公開（公告）號: CN106943358B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 陳小兵;王賽琪;趙靜;趙震震;董其松
• 申請（專利權）人: 河南省腫瘤醫院
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/675;A61K47/10;A61K47/12;A61P1/08
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本發明涉及一種注射用福沙匹坦二甲葡胺凍干粉針及其制備方法。該粉針由活性成分福沙匹坦二甲葡胺、穩定劑組成，避免了吐溫80和乳糖的使用，提高了產品的安全性。制備過程中采用叔丁醇?水組成共溶劑增加福沙匹坦二甲葡胺的溶解度，使其達到配制所需的濃度，滿足生產需要，且配制過程中避免了泡沫產生，提高了除菌過濾速度和灌裝裝量準確度。

技術領域

本發明屬于醫藥制劑技術領域，具體涉及一種福沙匹坦二甲葡胺凍干粉針及其制備方法。

背景技術

福沙匹坦二甲葡胺(Fosaprepitant Dimeglumine)，是阿瑞匹坦(aprepitant)的前體藥物，注射后在體內迅速轉化成阿瑞匹坦，能增大5-HT3受體阻斷劑昂丹司瓊和糖皮質激素地塞米松的止吐作用，抑制順鉑誘導的急性期和遲后期嘔吐。

福沙匹坦二甲葡胺于2008年1月在美國獲得上市許可，商品名為EMEND，劑型為注射用無菌凍干粉針，有115mg和150mg兩種規格，也在瑞典、捷克、葡萄牙和英國上市，商品名為IVEMEND。根據FDA說明書，其處方中包含乳糖、聚山梨酯-80、依地酸二鈉，鹽酸/氫氧化鈉等輔料，在處方中，上述輔料分別起到賦形劑、增溶劑、金屬離子絡合劑、pH調節劑的作用。

專利申請CN103156813A中公開了福沙匹坦二甲葡胺注射劑復合物及其制備方法，所述的注射劑復合物包含福沙匹坦二甲葡胺180-250份，依地酸二鈉12.0-20.0份，聚山梨酯50-80份，乳糖250-400份以及注射用水2000-3000份，其公布的制備方法包括溶解、配制、吸附、預凍、升華干燥及壓塞步驟。其公布的輔料與進口制劑基本一致，處方中乳糖具有一定的過敏性，且目前無注射級別的乳糖上市，聚山梨酯-80具有一定的溶血性，給用藥帶來一定風險。

專利申請CN102755296A鑒于以上技術缺陷，公開了一種含有福沙匹坦的無菌凍干制劑及制備方法，其采用治療有效劑量的福沙匹坦二甲葡胺為活性成分，含有增溶劑、絡合劑、凍干賦形劑、酸度調節劑等，其中凍干賦形劑不包含乳糖，選自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、精氨酸、甘氨酸之一或組合。雖然解決了乳糖過敏性的問題，但是所用增溶劑中仍含有聚山梨酯，未解決溶血性問題。且所用賦形劑與活性成分福沙匹坦二甲葡胺相容性較差，長期放置活性成分降解導致有關物質增加，藥品質量下降。

專利申請CN102166199A公開了一種注射用福沙匹坦二甲葡胺凍干制劑的制備方法，改進了福沙匹坦二甲葡胺凍干粉針的凍干工藝，其制備的制劑具有制品疏松、質量穩定、復溶快、澄明度好等特點。但該發明仍采用國外處方，未能解決乳糖過敏性及聚山梨酯溶血性的問題。

注射用福沙匹坦二甲葡胺的處方工藝主要存在一下難點：

(1)活性物質福沙匹坦二甲葡胺水中溶解度不足以達到生產所需濃度(約40mg/ml)，需要加入吐溫80等輔料作為增溶劑以滿足藥液配制濃度及保證凍干粉針復溶迅速，藥液澄清無濁度。但是吐溫80易產生溶血反應，影響用藥安全性，且作為表面活性劑攪拌過程中產生嚴重的泡沫，影響過濾速度和灌裝準確性，給生產帶來諸多不便。

(2)福沙匹坦二甲葡胺與乳糖相容性較好，與甘露醇、右旋糖苷等其他輔料相容性差，但是乳糖對于某些人群尤其是亞洲人群易產生乳糖耐受反應，影響用藥安全性。因此需要選擇合適的輔料，既避免使用乳糖影響藥物安全性，又要與活性成分相容性良好，長期放置不影響穩定性。

針對以上技術缺陷，我們進行了大量實驗，最終得到了本發明的技術方案。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種注射用福沙匹坦二甲葡胺無菌凍干粉末，所得產品質量穩定，使用安全，長期放置各項指標均變化較小。

本發明還提供了一種福沙匹坦二甲葡胺無菌凍干粉末制備工藝，該工藝簡單易行，適合規模化生產。本發明技術方案為：