[發(fā)明專利]一種藥物納米脂質(zhì)載體?人工晶狀體系統(tǒng)及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610005904.2
• 申請日: 2016-01-06
• 公開（公告）號: CN105476730B
• 公開（公告）日: 2018-01-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孔珺;潘衛(wèi)三;劉金璐;張文驥;李雪冬;楊娜;于世慧;陳建亭
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院
• 主分類號: A61F2/16
• 分類號: A61F2/16;A61M31/00;A61K9/127;A61K45/06;A61K47/28;A61K31/352;A61K31/573;A61K31/5383;A61K31/702;A61P27/12
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司21207
• 代理人: 靳玲

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種藥物納米脂質(zhì)載體-人工晶狀體系統(tǒng)及其應(yīng)用，還涉及所述的藥物納米脂質(zhì)載體-人工晶狀體系統(tǒng)在預(yù)防和治療術(shù)后并發(fā)癥的效果。

背景技術(shù)：

白內(nèi)障手術(shù)是全球眼科最常見的手術(shù)操作之一，術(shù)后并發(fā)癥包括眼內(nèi)炎，炎癥反應(yīng)和后發(fā)性白內(nèi)障等。目前常規(guī)術(shù)后給藥劑型和方式是眼表應(yīng)用抗生素和皮質(zhì)類固醇激素的滴眼液和軟膏劑。眼表給藥的優(yōu)勢在于藥物可直接到達(dá)靶部位，但由于眼部獨特的結(jié)構(gòu)(角膜表層為親脂性、內(nèi)層親水性的特點、血視網(wǎng)膜屏障)以及生理功能(淚液洗脫、淚液稀釋、鼻淚管引流等)等因素，眼表給藥存在角膜滲透性差、生物利用度低等問題，而為了提高藥物濃度和留滯時間而頻繁應(yīng)用滴眼液又會導(dǎo)致患者耐受性差，甚至眼表毒副作用。目前人工晶狀體作為一個新型的潛在眼內(nèi)載藥系統(tǒng)可以用于治療眼內(nèi)炎癥反應(yīng)和后發(fā)性白內(nèi)障等白內(nèi)障術(shù)后并發(fā)癥，并具有諸多優(yōu)點：藥物直接曝露于前房，可以提高藥物有效濃度；植入藥物無需額外操作；人工晶狀體固定在囊袋或者睫狀溝內(nèi)也保證了藥物釋放位置的穩(wěn)定性。

理想的人工晶狀體載藥系統(tǒng)必須滿足3個基本條件：1.達(dá)到治療的有效藥物濃度，并且維持足夠長的時間；2.藥物不能影響人工晶狀體光學(xué)性質(zhì)，比如屈光度和透明性，并且不能影響人工晶狀體在囊袋或者睫狀溝的位置；3.人工晶狀體載藥的附加載體應(yīng)具備生物可降解性，且降解產(chǎn)物對眼內(nèi)其他組織沒有炎癥反應(yīng)、無毒副作用。

目前將藥物加載到人工晶狀體上的方法主要有：1、浸泡吸附法；2、眼內(nèi)植入劑法；3、等離子體接枝法等。每種方法均有其優(yōu)缺點。

1、浸泡吸附法的原理是將人工晶狀體浸泡到不同藥物溶液中持續(xù)不同時間，通過單純的物理吸附力將藥物載到人工晶狀體上達(dá)到治療白內(nèi)障術(shù)后并發(fā)癥的效果。浸泡吸附法最大的優(yōu)點是制備簡單經(jīng)濟，并且可應(yīng)用于折疊和硬性人工晶狀體。缺點是：眼內(nèi)藥物留滯時間仍然相對較短，一般在數(shù)小時內(nèi)完全釋放入房水，難以長時間維持有效的治療濃度；而且藥物的突釋易于引起瞬間藥物濃度過高而導(dǎo)致眼內(nèi)毒性反應(yīng)。

2、眼內(nèi)植入劑法是將藥物與高分子材料混合制備成定量緩釋長效藥物制劑，裝入微形裝置中，通過手術(shù)植入到前房或玻璃體內(nèi)，從而使得藥物緩慢、持續(xù)地釋放。迄今為止，最具實用價值而被廣泛應(yīng)用的是聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其共聚物即羥基乙酸與乳酸的共聚物(PLGA)。這種藥物緩釋系統(tǒng)在眼內(nèi)由微量藥物和PLGA按比例經(jīng)物理過程混合而成，隨著PLGA的不斷蝕解，藥物得到緩慢而持久地釋放，PLGA在體內(nèi)最終降解為CO₂和H₂O排出體外，因而安全無毒、具有良好的生物相容性。但PLGA的缺點是其本身不透明，不適合載到人工晶狀體光學(xué)區(qū)表面，只能將其植入到人工晶狀體細(xì)小的襻上，因此制約了其在人工晶狀體載藥方面的應(yīng)用。

3、等離子體接枝法是應(yīng)用低溫等離子處理過的人工晶狀體與不同藥物混合若干時間將藥物載到人工晶狀體上。其原理是人工晶狀體經(jīng)過低溫等離子體處理后，表面發(fā)生自由基反應(yīng)，生成不飽和基團，其粘附性和親水性增強，通過增加物理吸附力提高載藥量。這種方法的優(yōu)點是操作比較簡單，安全、目前很多人工晶狀體表面改性的研究均采用該方法，缺點是相比載藥量不夠大，可能產(chǎn)生藥物突釋等后果，并且成本相對較高。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是利用化學(xué)鍵將具有緩釋的藥物納米脂質(zhì)載體加載到人工晶狀體上形成藥物納米脂質(zhì)載體-人工晶狀體系統(tǒng)，在白內(nèi)障術(shù)中植入該載藥人工晶狀體，可以起到術(shù)后藥物緩慢可控釋放預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥的效果。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

本發(fā)明所述的藥物納米脂質(zhì)載體-人工晶狀體系統(tǒng)是通過化學(xué)鍵法將藥物納米脂質(zhì)載體加載到人工晶狀體上。

其中所述的納米脂質(zhì)載體為陰離子納米脂質(zhì)載體，包含藥物、固態(tài)脂質(zhì)材料、液體脂質(zhì)材料、乳化劑，水。且每10毫升水中，含有藥物：1mg-20mg，固態(tài)脂質(zhì)材料80-150mg，液態(tài)脂質(zhì)材料50-100mg，乳化劑200-400mg。

進(jìn)一步地，陰離子納米脂質(zhì)載體，與親水性丙烯酸酯人工晶狀體，通過化學(xué)鍵酯化結(jié)合。

所述的化學(xué)鍵酯化條件：酸性(PH＝4.0-6.0)緩沖液和1-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)的混合溶液(1-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽的濃度為1mg/ml-5mg/ml)。所述藥物的納米脂質(zhì)載體粒徑為100-400nm；

所述固態(tài)脂質(zhì)材料為：單硬酯酸甘油酯、山崳酸甘油酯、三山崳酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、甘油棕櫚酸硬脂酸酯、三月桂酸甘油酯中的任意一種或者兩種的混合物。