[發明專利]一種多巴胺交聯的明膠吸液止血海綿及其制備方法

有效

• 申請號: 201610001696.9
• 申請日: 2016-01-05
• 公開（公告）號: CN105561375B
• 公開（公告）日: 2018-11-30
• 發明（設計）人: 王曉晨;郈秀菊;李俊起;李紅梅;張素文;朱肖杰;朱小敏;王傳棟;夏毅然;孟建文
• 申請（專利權）人: 山東省藥學科學院
• 主分類號: A61L15/32
• 分類號: A61L15/32;A61L15/42;A61L15/44;A61L15/20
• 代理公司: 山東濟南齊魯科技專利事務所有限公司 37108
• 代理人: 楊彪

1.一種多巴胺交聯的明膠吸液止血海綿，其特征在于：它是將羧基化的普朗尼克接枝明膠得到超親水改性明膠，然后將所得超親水改性明膠以多巴胺鹽酸鹽為交聯劑，在強氧化劑作用下氧化，添加醫用輔料后經機械發泡、冷凍干燥所得的海綿狀明膠吸液止血敷料；所述的強氧化劑為過氧化氫或高碘酸鈉；所述的醫用輔料為保濕劑和非離子表面活性劑；所述保濕劑為丙三醇、丙二醇、乙二醇或山梨醇；所述非離子表面活性劑為吐溫系列或司盤系列；普朗尼克為F68、F87、P338或P407中的一種。

2.根據權利要求1所述的一種多巴胺交聯的明膠吸液止血海綿，其特征在于：所述的醫用輔料還包括促止血藥物，所述的促止血藥物為維生素K₃或止血敏。

3.權利要求1所述的多巴胺交聯的明膠吸液止血海綿的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

①將普朗尼克、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于有機溶劑中，在20~30℃下攪拌反應25~35小時，減壓蒸發除去有機溶劑得到剩余物；所述的有機溶劑為1,4-二氧六環、二氯甲烷或乙酸乙酯；所述普朗尼克、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和有機溶劑的質量體積比為90~110g:1g:1~1.5g:0.5~0.8g:350~450mL ；

②將步驟①所得剩余物加入氯仿溶解，緩慢攪拌下加入乙醚有沉淀生成，過濾收集產生的沉淀，將沉淀用該步驟重復處理3~5次，得到白色固體，將所得白色固體在20~30℃下真空干燥，得到羧基化的普朗尼克；所述氯仿和乙醚的體積比為1:50~100；

③將步驟②所得羧基化的普朗尼克、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽溶于MES緩沖液，攪拌反應20~40分鐘后加入N-羥基琥珀酰亞胺，攪拌反應20~40分鐘后加入明膠，在40~50℃下攪拌反應25~35小時，得到反應液；所述的羧基化的普朗尼克、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽、MES緩沖液、N-羥基琥珀酰亞胺和明膠的體積質量比為3~4g:1~2g:20~30mL :1g:3~4g；

④將步驟③所得反應液用MW=20000的半透袋透析70~80小時，收集透析袋中的液體，將所收集的透析袋中的液體在2900~3000rpm下離心30~40分鐘，在-45~-55℃冷凍干燥5~7小時冷凍干燥得到超親水改性明膠；

⑤將步驟④所得超親水改性明膠、多巴胺鹽酸鹽和醫用輔料溶于去離子水中，35~45℃下磁力攪拌0.5~1.5小時后加入強氧化劑，得到混合液，調節混合液的pH值至6~9后繼續磁力攪拌0.5~1.5小時，然后在1400~1600 r/min下機械攪拌25~35分鐘進行發泡，得到發泡后的混合液；所述超親水改性明膠、多巴胺鹽酸鹽、醫用輔料、去離子水和強氧化劑的質量比為2~20:1~20:0.1~8:100:0.2~5；所述的醫用輔料為保濕劑和非離子表面活性劑；所述保濕劑為丙三醇、丙二醇、乙二醇或山梨醇；所述非離子表面活性劑為吐溫系列或司盤系列；所述的強氧化劑為過氧化氫或高碘酸鈉；

⑥將步驟⑤所得發泡后的混合液倒入模具中，置入-65~-75℃冷凍1小時后放入冷凍干燥機中在-45~-55℃冷凍干燥5~7小時，得到多巴胺交聯的明膠吸液止血海綿。

4.根據權利要求3所述的一種多巴胺交聯的明膠吸液止血海綿的制備方法，其特征在于：步驟⑤中所述的醫用輔料還包括促止血藥物，所述的促止血藥物為維生素K₃或止血敏，所述的促止血藥物與去離子水的質量比為0.01~0.1:100。

5.根據權利要求3所述的多巴胺交聯的明膠吸液止血海綿的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

①將普朗尼克F68、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于1,4-二氧六環中，在25℃下攪拌反應30小時，減壓蒸發除去1,4-二氧六環得到剩余物；所述普朗尼克F68、丁二酸酐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和有機溶劑的質量體積比為100g:1g:1.2g:0.6g:400mL ；

②將步驟①所得剩余物加入氯仿溶解，緩慢攪拌下加入乙醚有沉淀生成，過濾收集產生的沉淀，將沉淀用該步驟重復處理4次，得到白色固體，將所得白色固體在25℃下真空干燥，得到羧基化的普朗尼克F68；所述氯仿和乙醚的體積比為1:60；

③將步驟②所得羧基化的普朗尼克F68、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽溶于MES緩沖液，攪拌反應30分鐘后加入N-羥基琥珀酰亞胺，攪拌反應30分鐘后加入明膠，在45℃下攪拌反應30小時，得到反應液；所述的羧基化的普朗尼克F68、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽、MES緩沖液、N-羥基琥珀酰亞胺和明膠的體積質量比為3g:2g:30mL :1g: 4g；

④將步驟③所得反應液用MW=20000的半透袋透析75小時，收集透析袋中的液體，將所收集的透析袋中的液體在3000rpm下離心30分鐘，在-50℃冷凍干燥6小時冷凍干燥得到超親水改性明膠；

⑤將步驟④所得超親水改性明膠、多巴胺鹽酸鹽、丙三醇、吐溫80和維生素K₃溶于去離子水中，40℃下磁力攪拌1.2小時后加入強氧化劑過氧化氫，得到混合液，調節混合液的pH值至7后繼續磁力攪拌1小時，然后在1500 r/min下機械攪拌30分鐘進行發泡，得到發泡后的混合液；所述超親水改性明膠、多巴胺鹽酸鹽、丙三醇、吐溫80、維生素K₃、去離子水和強氧化劑過氧化氫的質量比為10:10:0.5:0.5:0.05:100:1；

⑥將步驟⑤所得發泡后的混合液倒入模具中，置入-70℃冷凍1小時后放入冷凍干燥機中在-50℃冷凍干燥6小時，得到多巴胺交聯的明膠吸液止血海綿。