[發明專利]作用機制

有效

• 申請號: 201580080984.1
• 申請日: 2015-10-22
• 公開（公告）號: CN107771286B
• 公開（公告）日: 2021-07-30
• 發明（設計）人: J·P·奧康奈爾;J·R·波特;A·勞森;B·克勒普林;S·E·拉佩基;T·J·諾曼;D·J·麥克米倫;G·J·沃爾洛;D·C·布魯金斯;R·P·亞歷山大
• 申請（專利權）人: UCB生物制藥有限責任公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;G01N33/68
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 唐宏

本發明屬于TNF信號傳導領域。已經鑒定出能夠調節TNF三聚體通過受體的信號傳導的化合物。因此提供了鑒定這種化合物的方法。這些化合物本身在治療中具有效用。

發明領域

本發明涉及鑒定調節TNF超家族成員三聚體通過TNF受體的信號傳導的化合物的方法。特別地，本發明涉及鑒定新的小分子調節劑。本發明還涉及通過這樣的方法鑒定的化合物以及化合物與三聚體的復合物。化合物和復合物可以用于治療。

背景技術

腫瘤壞死因子(TNF)超家族是共有調節細胞存活和細胞死亡的主要功能的蛋白質家族。TNF超家族的成員共有共同的核心基序，其由兩個反平行的β折疊片(具有反平行的β鏈)組成，形成“果凍卷(jellyroll)”β結構。TNF超家族成員共有的另一個共同特征是形成同源或異源三聚體復合物。TNF超家族成員的這些三聚體形式結合并激活特定的TNF超家族受體。

TNFα是TNF超家族的原型成員。TNFα生產的失調牽涉到許多具有重大醫學重要性的病理狀況。例如，TNFα牽涉到類風濕性關節炎、炎性腸病(包括克羅恩氏病)、牛皮癬、阿爾茨海默氏病(AD)、帕金森病(PD)、疼痛、癲癇、骨質疏松癥、哮喘、系統性紅斑狼瘡(SLE)和多發性硬化癥(MS)。TNF超家族的其他成員也牽涉到病理狀況，包括自身免疫性疾病。

TNF超家族成員的常規拮抗劑是大分子的并且通過抑制TNF超家族成員與其受體的結合起作用。常規拮抗劑的實例包括抗-TNFα抗體，特別是單克隆抗體，例如英夫利昔單抗阿達木單抗和賽妥珠單抗或可溶性TNFα受體融合蛋白，例如依那西普

發明概述

當受體以與TNF單體相當或過量的濃度存在(即摩爾(濃度)比為至少1：1(受體：單體)；至少3：1(受體：三聚體))時，TNF三聚體通常會結合三個受體。本發明人已經鑒定了調節TNF信號傳導的小分子實體(SME)。這些SME化合物通過結合三聚體形式的TNF、誘導和/或穩定三聚體中的構象變化而發揮作用。結合有化合物的三聚體對必需的受體具有改變的親和力，尤其是對第二和第三受體的親和力降低，這減少了每個三聚體-化合物復合物結合的受體的數量。相應地，通過受體的下游信號傳導減少。因此這些化合物可用于治療由TNF介導的病癥。本發明人還開發了鑒定能夠以這種方式調節TNF信號傳導的化合物的方法。

本發明因此提供了鑒定能夠結合TNF超家族成員三聚體蛋白質并調節三聚體蛋白質的通過必需的TNF超家族受體的信號傳導的化合物的方法，所述方法包括確定每個三聚體-化合物復合物結合的受體的平均數量，從而鑒定化合物是否能夠調節通過受體的信號傳導。

本發明還提供了：

-能夠與TNF超家族成員三聚體蛋白質結合并且調節TNF超家族成員的通過必需的受體的信號傳導的化合物，其中所述化合物導致與對照相比相等的每個三聚體-化合物復合物結合的受體的平均數量，或導致與對照相比每個三聚體-化合物復合物結合的受體的平均數量變化；

-式(5)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；

-包含TNF超家族成員三聚體蛋白質和如上定義的化合物的復合物；

-如上定義的化合物或復合物，其用于治療人體或動物體的方法；和

-包含如上定義的化合物或復合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。

附圖簡述

圖1顯示在不存在化合物的情況下TNFα/TNF-R1信號傳導中牽涉的相互作用。TNFα三聚體以93pM的K_D結合前兩個受體，并以約1μM的K_D結合第三受體。這些三聚體和受體復合物(與三個受體結合)然后通過受體的二聚化形成筏(raft)結構，其導致下游信號傳導。

圖2顯示了僅兩個受體二聚體與化合物穩定的TNFα三聚體相互作用的晶體結構。