[發(fā)明專利]一種西酞普蘭二醇中間體的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580079969.5
• 申請日: 2015-06-09
• 公開（公告）號: CN107848958B
• 公開（公告）日: 2020-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 梁尊俊;肖偉烽;彭才華;黃文鋒;涂國良
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江華海藥業(yè)股份有限公司;浙江華海立誠藥業(yè)有限公司;浙江華海建誠藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C255/59
• 分類號: C07C255/59;C07C253/30
• 代理公司: 北京柏杉松知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11413
• 代理人: 高敏;王春偉

本發(fā)明涉及一種式IV所示西酞普蘭二醇的制備方法，包括以下步驟：在輔助試劑金屬鹽的存在下，使5?氰基苯酞先后與對氟苯基鹵化鎂和N,N?二甲基氨基丙基鹵化鎂在有機溶劑中進(jìn)行格氏加成反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后水解并分離得到式IV所示的西酞普蘭二醇。本發(fā)明通過添加一種輔助試劑金屬鹽，顯著地改善了格氏反應(yīng)的活性和選擇性，反應(yīng)收率明顯提高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種西酞普蘭和S-西酞普蘭二醇關(guān)鍵中間體的制備方法。

背景技術(shù)

西酞普蘭是一類重要的抗抑郁藥物，是一種選擇性的5-羥基色胺(5-HT)再攝取抑制劑，具有起效快，抗抑郁作用明顯，同時副作用小等優(yōu)點。其單一光學(xué)活性的異構(gòu)體-右旋西酞普蘭(S-西酞普蘭)是其相反構(gòu)型異構(gòu)體-R-西酞普蘭抗抑郁作用的100倍，因此具有更好的療效，更少的使用劑量，目前逐漸占據(jù)較大的抗抑郁藥物市場份額。西酞普蘭(I)及其單一光學(xué)活性異構(gòu)體S-西酞普蘭(II)的結(jié)構(gòu)如下：

制備西酞普蘭主要途徑是將西酞普蘭二醇(IV)環(huán)合得到西酞普蘭(I)。

制備S-西酞普蘭的主要途徑是將西酞普蘭二醇(IV)經(jīng)手性拆分得到S-西酞普蘭二醇(V)，再經(jīng)環(huán)合得到S-西酞普蘭(II)。

西酞普蘭二醇(IV)和S-西酞普蘭二醇(V)的結(jié)構(gòu)式如下所示：

可見，西酞普蘭二醇(IV)是西酞普蘭和S-西酞普蘭工業(yè)生產(chǎn)工藝的一個關(guān)鍵中間體。

專利US4650884報道了以5-氰基苯酞為起始原料，經(jīng)過同對氟苯基鹵代鎂和N，N-二甲基丙胺鹵代鎂兩次格氏加成反應(yīng)，得到西酞普蘭二醇(IV)，合成路線如下所示：

上述專利報道的方法主要存在的問題是：反應(yīng)轉(zhuǎn)化率低、副反應(yīng)多、收率偏低、而且產(chǎn)物純度不高，其可能原因有：(1)格氏加成反應(yīng)位點多，反應(yīng)選擇性差；(2)首先進(jìn)行的對氟苯基鹵代鎂加成的中間態(tài)為酮，接著進(jìn)行N，N-二甲基丙胺鹵代鎂格氏加成時，存在較大的位阻，轉(zhuǎn)化率不高；(3)兩個格氏試劑存在著競爭反應(yīng)，副產(chǎn)物多。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種高效的制備西酞普蘭二醇關(guān)鍵中間體(IV)的方法，包括以下步驟：

5-氰基苯酞先后與對氟苯基鹵化鎂和N，N-二甲基氨基丙基鹵化鎂在有機溶劑中進(jìn)行格氏加成反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后水解并分離得到式IV所示的西酞普蘭二醇游離堿；可選擇地，進(jìn)一步將式(IV)化合物轉(zhuǎn)化為其酸式鹽；

上述格氏反應(yīng)在輔助試劑金屬鹽M_AX_B的存在下進(jìn)行，所述輔助試劑金屬鹽M_AX_B，其中M選自Mn、Cu、Zn、Li或Cs，X選自Cl、Br或I，A為1，B為1或2，優(yōu)選為MnCl₂、CuI、ZnCl₂、LiCl或LiBr。

在一個實施方案中，所述輔助試劑金屬鹽M_AX_B與5-氰基苯酞的摩爾比優(yōu)選為≥0.2，更優(yōu)選為0.2-2.0，還更優(yōu)選為0.3-1.8，甚至更優(yōu)選為0.4-1.5，進(jìn)一步優(yōu)選為0.5-1.0。

在另一個實施方案中，對氟苯基鹵化鎂為對氟苯基溴化鎂。

在又一個實施方案中，N，N-二甲基氨基丙基鹵化鎂為N，N-二甲基氨基丙基氯化鎂。在另一個實施方案中，所述有機溶劑優(yōu)選為：四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環(huán)戊基甲醚、甲基叔丁醚、異丙醚和乙醚，進(jìn)一步優(yōu)選為四氫呋喃。