[發明專利]用于誘導白色脂肪組織褐變的化合物和方法

有效

• 申請號: 201580078707.7
• 申請日: 2015-02-17
• 公開（公告）號: CN107635981B
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 蔣白山;聶濤;趙文玲;鄒亞麗;丁強;丁勝;吳東海
• 申請（專利權）人: 中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07D277/40
• 分類號: C07D277/40;C07D417/12;C07D417/14;A61K31/426;A61K31/427;A61P3/00;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 王惠

本發明提供了一種用于在體外和體內誘導白色脂肪組織褐變的式I的化合物，其制備方法，以及包含其的組合物。此外，本發明還涉及所述化合物的用途和治療諸如肥胖癥和糖尿病的代謝紊亂的方法。

技術領域

本發明涉及一種用于在體外和體內誘導白色脂肪組織褐變的化合物，其制備方法，以及包含其的組合物。此外，本發明涉及所述化合物的用途和用于治療諸如肥胖癥和糖尿病的代謝紊亂的方法。

背景技術

傳統上脂肪組織可以分為白色脂肪組織(WAT)和褐色脂肪組織(BAT)。雖然WAT將營養物質儲存為脂質，但BAT可以在稱為產熱的過程中消耗脂質以提供熱量。BAT產熱取決于位于BAT的內部線粒體膜中的解偶聯蛋白-1(UCP1)的活化。當活化后，UCP1解耦線粒體中的氧化磷酸化作用，以消耗電化學梯度作為熱量。

除了在定義的解剖BAT庫中聚集的“經典”和“發育程序化”褐色脂肪細胞之外，包含由WAT庫中UCP1表達和多腔褐色脂肪細胞引起的外觀的“褐變”過程，通常響應于特定的刺激，如長時間的冷暴露和用β3腎上腺素刺激的慢性治療。經典WAT庫中的這些可誘導的褐色脂肪細胞被稱為“brite”(褐白色)或“beige(米黃色)”脂肪細胞。最近，brite/beige細胞在體溫調節和能量穩態中的重要作用被強調。在成年人中，褐色脂肪細胞的主要形式是可以在適當刺激下從WAT誘導的brite/beige細胞。鑒于褐色脂肪細胞有前景的代謝益處，近年來一直在進行深入的研究，以尋找可通過誘導UCP1表達或/和線粒體氧化代謝來增強WAT褐變的生理、藥理和膳食制劑。迄今為止，已經報道了多種“褐變”藥劑，包括交感神經激活劑(例如β3腎上腺素激動劑BRL26830A和CL-316243)，前列腺素，PPARα和PPARγ激動劑，維甲酸，AMP活化蛋白激酶的激活劑，甲狀腺激素，骨形態發生蛋白7(BMP7)，鳶尾素和成纖維細胞生長因子(FGF)21。雖然大多數這些藥劑對經典BAT的活化和WAT褐變的誘導都發揮雙重作用，但是它們中的一些(如前列腺素，鳶尾素和FGF21)對WAT的褐變具有特異性。雖然發現一些藥物誘發褐變，但它們可能表現出強烈的副作用。因此，尋找更安全、更有效的“褐變”食品補充劑和/或藥物用于健康發展以及治療肥胖癥和與代謝紊亂相關的肥胖癥是重要的。

發明內容

本發明主要提供一種化合物及其藥物組合物，其中所述化合物用于誘導體外和體內白色脂肪組織的褐變，其制備方法以及包含其的組合物。此外，本發明涉及所述化合物的用途，以及治療諸如肥胖癥和糖尿病的代謝紊亂的方法。

一方面，本發明提供一種用于在體外和體內誘導白色脂肪組織褐變的化合物，其具有式I的結構：

或其生理上可接受的鹽或水合物或溶劑化物，其中：

環A和環B中的每一個獨立地不存在；或獨立地選自由苯基，3-7元飽和或部分不飽和碳環，8-10元雙環飽和或部分不飽和碳環，具有1-2個獨立地選自N、O和S的雜原子的4-7元飽和或部分不飽和雜環，具有1-3個獨立地選自N、O和S的雜原子的5-6元單環雜芳環，具有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的7-10元雙環飽和或部分不飽和雜環，或具有1-4個獨立地選自N、O和S的雜原子的8-10元雙環雜芳環組成的組；