[發(fā)明專利]含有質(zhì)子泵抑制劑的腸溶包衣丸劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580078504.8
• 申請(qǐng)日: 2015-03-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107530294B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬里奧·阿蒂略·洛斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 萊博瑞特瑞歐斯巴戈公司;伊斯特布蘭德控股有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/50
• 分類號(hào): A61K9/50;A61K9/20;A61K31/4439;A61K47/38;A61K47/18;A61P1/04;A61K31/196
• 代理公司: 隆天知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;常雨軒

1.制備包含具有苯并咪唑結(jié)構(gòu)的質(zhì)子泵抑制劑的腸溶包衣丸劑的方法，所述腸溶包衣丸劑用于制備口服使用的多顆粒藥物組合物，其特征在于所述方法包括以下步驟：

I)用含有質(zhì)子泵抑制劑、二價(jià)氨基酸和聚乙烯吡咯烷酮的水醇懸浮液來(lái)涂覆純纖維素核，以獲得涂覆的純纖維素核顆粒，所述純纖維素核的粒度范圍為150-500μm，其中所述二價(jià)氨基酸選自賴氨酸、組氨酸和l-精氨酸；

II)分離步驟I中獲得的涂覆的純纖維素核顆粒；

III)將腸溶包衣施用至上述步驟II中獲得的顆粒，以獲得腸溶包衣顆粒；和

IV)干燥上述步驟III中獲得的腸溶包衣顆粒并按尺寸分離，以獲得腸溶包衣丸劑，

其中所述二價(jià)氨基酸相對(duì)于存在的質(zhì)子泵抑制劑的重量以小于或等于10重量％的量存在；

并且，其中步驟IV中從平均直徑為150至300μm的純纖維素核獲得的丸劑具有350至590μm的平均直徑，并且步驟IV中從平均直徑為300至500μm的純纖維素核獲得的丸劑具有500至710μm的平均直徑。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟I)的用于涂覆純纖維素核的懸浮液通過(guò)以下制備：

i)將二價(jià)氨基酸溶解在水中，得到二價(jià)氨基酸水溶液；

ii)向i)中獲得的二價(jià)氨基酸水溶液中添加乙醇至80:20至95:5的乙醇-水比例；并且添加質(zhì)子泵抑制劑至質(zhì)子泵抑制劑完全溶解，得到二價(jià)氨基酸和質(zhì)子泵抑制劑的水醇溶液；

iii)向ii)中獲得的二價(jià)氨基酸和質(zhì)子泵抑制劑的水醇溶液中添加滑石以形成懸浮液，隨后在8500至10500r.p.m的攪拌下添加聚乙烯吡咯烷酮，得到含聚乙烯吡咯烷酮的懸浮液；

iv)過(guò)濾iii)中獲得的含聚乙烯吡咯烷酮的懸浮液，以得到過(guò)濾的懸浮液，并使所述過(guò)濾的懸浮液保持在攪拌下；和

v)將iv)中獲得的過(guò)濾的懸浮液施用于平均直徑為150至300μm的純纖維素核上。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所獲得的丸劑相對(duì)于丸劑的總重量具有大于10.5重量％的質(zhì)子泵抑制劑含量。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟I)iii)包括通過(guò)加入足量的，小于或等于4％的聚乙烯吡咯烷酮來(lái)抑制二價(jià)氨基酸的再結(jié)晶。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟II包括：

用水醇懸浮液在溫度為38至45℃下在流化床中涂覆步驟I中獲得的所述涂覆的純纖維素核顆粒，所述水醇懸浮液含有5至7.2重量％的羥丙基甲基纖維素，0.5至1重量％的聚乙二醇400，0.1至0.14重量％的聚山梨醇酯80，2.5至3.6重量％的二氧化鈦，15.0至17重量％的水和76.9至71重量％的異丙醇。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟III包括：

用含有在由異丙醇和水以90:10至95:5的比例組成的混合物中的6至8重量％的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，1.5至2.50重量％的檸檬酸三乙酯和至多1重量％的二氧化鈦的水醇懸浮液在30至38℃的溫度下在流化床中涂覆步驟II中獲得的顆粒。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟III的腸溶包衣按照以下進(jìn)行：

用水性懸浮液在流化床中涂覆步驟II中獲得的顆粒，所述水性懸浮液含有在水中的11至13重量％的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸乙酯共聚物，至多3重量％的檸檬酸三乙酯，至多1重量％的單硬脂酸甘油酯，至多0.2重量％的聚山梨醇酯80和至多1.0重量％的二氧化鈦，在整個(gè)過(guò)程中流化床的溫度保持在25至35℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于，步驟IV包括：

在40℃下在步驟III的同一流化床中將在步驟III中獲得的腸溶包衣顆粒干燥至低于1％的濕度。

9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述純纖維素核的粒度范圍為150-300μm。