[發明專利]含有質子泵抑制劑的腸溶包衣丸劑

有效

• 申請號: 201580078504.8
• 申請日: 2015-03-31
• 公開（公告）號: CN107530294B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 馬里奧·阿蒂略·洛斯
• 申請（專利權）人: 萊博瑞特瑞歐斯巴戈公司;伊斯特布蘭德控股有限公司
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K9/20;A61K31/4439;A61K47/38;A61K47/18;A61P1/04;A61K31/196
• 代理公司: 隆天知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;常雨軒

1.制備包含具有苯并咪唑結構的質子泵抑制劑的腸溶包衣丸劑的方法，所述腸溶包衣丸劑用于制備口服使用的多顆粒藥物組合物，其特征在于所述方法包括以下步驟：

I)用含有質子泵抑制劑、二價氨基酸和聚乙烯吡咯烷酮的水醇懸浮液來涂覆純纖維素核，以獲得涂覆的純纖維素核顆粒，所述純纖維素核的粒度范圍為150-500μm，其中所述二價氨基酸選自賴氨酸、組氨酸和l-精氨酸；

II)分離步驟I中獲得的涂覆的純纖維素核顆粒；

III)將腸溶包衣施用至上述步驟II中獲得的顆粒，以獲得腸溶包衣顆粒；和

IV)干燥上述步驟III中獲得的腸溶包衣顆粒并按尺寸分離，以獲得腸溶包衣丸劑，

其中所述二價氨基酸相對于存在的質子泵抑制劑的重量以小于或等于10重量％的量存在；

并且，其中步驟IV中從平均直徑為150至300μm的純纖維素核獲得的丸劑具有350至590μm的平均直徑，并且步驟IV中從平均直徑為300至500μm的純纖維素核獲得的丸劑具有500至710μm的平均直徑。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟I)的用于涂覆純纖維素核的懸浮液通過以下制備：

i)將二價氨基酸溶解在水中，得到二價氨基酸水溶液；

ii)向i)中獲得的二價氨基酸水溶液中添加乙醇至80:20至95:5的乙醇-水比例；并且添加質子泵抑制劑至質子泵抑制劑完全溶解，得到二價氨基酸和質子泵抑制劑的水醇溶液；

iii)向ii)中獲得的二價氨基酸和質子泵抑制劑的水醇溶液中添加滑石以形成懸浮液，隨后在8500至10500r.p.m的攪拌下添加聚乙烯吡咯烷酮，得到含聚乙烯吡咯烷酮的懸浮液；

iv)過濾iii)中獲得的含聚乙烯吡咯烷酮的懸浮液，以得到過濾的懸浮液，并使所述過濾的懸浮液保持在攪拌下；和

v)將iv)中獲得的過濾的懸浮液施用于平均直徑為150至300μm的純纖維素核上。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所獲得的丸劑相對于丸劑的總重量具有大于10.5重量％的質子泵抑制劑含量。

4.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟I)iii)包括通過加入足量的，小于或等于4％的聚乙烯吡咯烷酮來抑制二價氨基酸的再結晶。

5.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，步驟II包括：

用水醇懸浮液在溫度為38至45℃下在流化床中涂覆步驟I中獲得的所述涂覆的純纖維素核顆粒，所述水醇懸浮液含有5至7.2重量％的羥丙基甲基纖維素，0.5至1重量％的聚乙二醇400，0.1至0.14重量％的聚山梨醇酯80，2.5至3.6重量％的二氧化鈦，15.0至17重量％的水和76.9至71重量％的異丙醇。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟III包括：

用含有在由異丙醇和水以90:10至95:5的比例組成的混合物中的6至8重量％的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，1.5至2.50重量％的檸檬酸三乙酯和至多1重量％的二氧化鈦的水醇懸浮液在30至38℃的溫度下在流化床中涂覆步驟II中獲得的顆粒。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟III的腸溶包衣按照以下進行：

用水性懸浮液在流化床中涂覆步驟II中獲得的顆粒，所述水性懸浮液含有在水中的11至13重量％的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸乙酯共聚物，至多3重量％的檸檬酸三乙酯，至多1重量％的單硬脂酸甘油酯，至多0.2重量％的聚山梨醇酯80和至多1.0重量％的二氧化鈦，在整個過程中流化床的溫度保持在25至35℃。

8.根據權利要求6或7所述的方法，其特征在于，步驟IV包括：

在40℃下在步驟III的同一流化床中將在步驟III中獲得的腸溶包衣顆粒干燥至低于1％的濕度。

9.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述純纖維素核的粒度范圍為150-300μm。