[發(fā)明專利]用于治療炎癥和疼痛的組合物和方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580077468.3
• 申請(qǐng)日: 2015-05-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN107428697A
• 公開(kāi)（公告）日: 2017-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬赫什·堪杜拉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 塞爾利克斯生物私人有限公司
• 主分類號(hào): C07D233/50
• 分類號(hào): C07D233/50;C07C237/04;C07C65/11;C07C57/12;C07D211/60;C07C53/126;C07C57/03;C07D233/06;A61K31/4168;A61K31/167;A61K31/205;A61P29/00
• 代理公司: 北京林達(dá)劉知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11277
• 代理人: 劉新宇,李茂家

優(yōu)先權(quán)

本申請(qǐng)要求2015年1月6日提交的印度臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?9/CHE/2015的優(yōu)先權(quán)，其全部公開(kāi)內(nèi)容依賴于全部目的并通過(guò)參考的方式被引入本申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開(kāi)總體上涉及用于治療炎癥和疼痛的化合物和組合物。更特別地，本發(fā)明涉及用藥學(xué)上可接受劑量的化合物、其晶體、溶劑化物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、酯、水合物或其混合物治療受試者。

背景技術(shù)

口腔炎癥和疼痛，也稱作口腔炎，是癌癥化學(xué)治療和放射治療的常見(jiàn)的、使人衰弱的并發(fā)癥，在約40％的患者中發(fā)生。其由細(xì)胞毒性化學(xué)治療劑的全身作用和放射治療對(duì)口腔粘膜的局部作用導(dǎo)致。口腔炎癥和疼痛是口腔粘膜的從發(fā)紅到嚴(yán)重潰瘍的炎癥。

炎癥和疼痛的癥狀在疼痛和不適到不能耐受食物或液體之間變化。炎癥和疼痛還可以限制患者耐受化學(xué)治療或放射治療的能力。炎癥和疼痛可以如此嚴(yán)重以致延遲治療并且因此限制癌癥治療的有效性。具有由化學(xué)治療和放射治療導(dǎo)致的損傷的口腔粘膜和降低的免疫力的患者也容易在口腔中發(fā)生機(jī)會(huì)性感染。炎癥和疼痛可以影響患者的牙齦和牙齒情況，減少講話和降低自尊，進(jìn)一步影響患者對(duì)治療和/或姑息治療的響應(yīng)。因此極其重要的是預(yù)防炎癥和疼痛。

患有粘膜炎的患者、不論等級(jí)或嚴(yán)重性，普遍地會(huì)經(jīng)歷疼痛、口腔功能紊亂和腸胃不適。粘膜組織中快速的有絲分裂速率使其非常容易發(fā)生來(lái)自化學(xué)治療和放射二者的損傷。粘膜炎可以影響營(yíng)養(yǎng)狀況、講話、舒適感和治療依從性。來(lái)自口腔粘膜炎的疼痛已經(jīng)由接受頭頸部癌癥治療和化學(xué)治療的患者報(bào)告為最令人痛苦的癥狀。

一些研究也已經(jīng)報(bào)告了這些損傷在角質(zhì)化的表面例如硬腭和舌頭的上表面上的分布。如果在這些區(qū)域注意到潰瘍，應(yīng)該從損傷處取組織培養(yǎng)和/或活組織檢查以排除病毒感染或其它原因。可以出現(xiàn)從幾毫米至幾厘米的發(fā)紅和/或潰瘍。潰瘍出血是常見(jiàn)的，然而，出血經(jīng)常反映患者的血小板計(jì)數(shù)的嚴(yán)重降低，為稱作血小板減少癥的病癥。

直至新治療方法顯示為有效的，需要多種基于經(jīng)證實(shí)的介入治療方法以降低由急性口腔疼痛和粘膜炎引起的情緒的和生理的痛苦。

管理急性病理學(xué)經(jīng)常依賴于解決疾病的基礎(chǔ)病理學(xué)和癥狀。目前本領(lǐng)域需要新組合物以治療或延遲炎癥和疼痛的發(fā)作及其相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)展。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供化合物、含有這些化合物的組合物以及使用它們治療、預(yù)防和/或減輕如炎癥和疼痛等病癥的影響的方法。

本發(fā)明在此提供包括式I或其藥學(xué)上可接受的水合物或溶劑化物的組合物。本發(fā)明還提供包含一種或多種的式I的化合物或其中間體和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。這些組合物可以用于治療炎癥和疼痛及其相關(guān)的并發(fā)癥。

和其藥學(xué)上可接受的水合物、溶劑化物、對(duì)映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體；

其中，RH獨(dú)立地表示

己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻油酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亞油酸、亞麻酸、反亞油酸或花生四烯酸。

組合物典型地為以氯壓定和包含選自[RH]的化合物的酸性部分[RH]的水合物或溶劑化物的形式的化合物，其中，氯壓定是質(zhì)子化的并且藥學(xué)上可接受的鹽的酸性部分[RH]至少以部分離子化的形式。然而，在一些例子中，例如取決于環(huán)境的pH，組合物可以以氯壓定和酸性組分[RH]的混合物的形式。本發(fā)明還提供藥物組合物，其包括式I和藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。

在另一方面，描述了式II的化合物：

和其藥學(xué)上可接受的水合物、溶劑化物、前藥、對(duì)映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體；

其中，

RH獨(dú)立地表示