[發(fā)明專利]用于免疫療法的納米顆粒組合物和方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580076816.5
• 申請(qǐng)日: 2015-12-24
• 公開（公告）號(hào): CN107427573B
• 公開（公告）日: 2022-12-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 布魯斯·麥克雷迪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 耐克西繆恩有限公司
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;A61K9/14
• 代理公司: 北京安杰世澤律師事務(wù)所 11627
• 代理人: 吳立

本發(fā)明提供用于免疫療法的組合物和方法，所述組合物包括用于誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞的貯存穩(wěn)定的藥物組合物。此類組合物被用作人工抗原呈遞細(xì)胞(aAPC)的組分，以便為患者提供用于呈遞抗原(例如，腫瘤抗原)的復(fù)合物和/或T細(xì)胞共刺激分子。

優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的引用

本申請(qǐng)要求2014年12月24日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/096,725的優(yōu)先權(quán)，所述臨時(shí)申請(qǐng)?jiān)诖艘砸玫姆绞秸w并入。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及呈遞用于調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性的生物配體的納米顆粒組合物。

背景

抗原呈遞細(xì)胞(APC)是加工并展現(xiàn)在其表面上具有主要組織相容性復(fù)合物(MHC)蛋白的復(fù)合物中的抗原肽的細(xì)胞。效應(yīng)細(xì)胞(諸如T細(xì)胞)通過細(xì)胞表面受體(諸如T細(xì)胞受體(TCR))識(shí)別這些肽-MHC(pMHC)復(fù)合物。

樹突狀細(xì)胞(DC)是抗原呈遞細(xì)胞的實(shí)例，所述抗原呈遞細(xì)胞可被刺激以有效呈遞抗原并支持免疫效應(yīng)細(xì)胞的擴(kuò)增，從而激活對(duì)抗原的細(xì)胞毒性應(yīng)答。在一些免疫療法中，DC從患者獲得并且使用抗原進(jìn)行脈沖或用病毒載體轉(zhuǎn)染。在輸注回到患者中之后，這些激活的細(xì)胞向效應(yīng)淋巴細(xì)胞(例如，CD4⁺T細(xì)胞、CD8⁺T細(xì)胞和B細(xì)胞)呈遞腫瘤抗原。在成功之后，此療法引發(fā)針對(duì)表達(dá)抗原(包括腫瘤抗原)的細(xì)胞的細(xì)胞毒性應(yīng)答。

然而，仍然存在對(duì)于可有效用于免疫療法(包括針對(duì)癌癥的抗原特異性免疫療法)的貯存穩(wěn)定的藥物組合物的需要。本公開滿足這些和其他目標(biāo)。

發(fā)明簡(jiǎn)述

本發(fā)明提供用于免疫療法的組合物和方法，所述組合物包括用于在患者中誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞的貯存穩(wěn)定的藥物組合物。此類組合物可用于治療例如癌癥和感染性疾病。在一些方面，所述組合物是包含藥學(xué)上可接受的珠?；蝾w粒的人工抗原呈遞細(xì)胞(aAPC)，所述珠?；蝾w粒在其表面上具有抗原呈遞復(fù)合物和任選的T細(xì)胞共刺激信號(hào)，以便為患者提供在適當(dāng)?shù)那闆r下呈遞用于激活抗原特異性T細(xì)胞(例如，細(xì)胞毒性T細(xì)胞)的一種或多種抗原(例如，腫瘤抗原)的分子復(fù)合物。所述珠?；蝾w粒被設(shè)計(jì)來提供藥效學(xué)優(yōu)點(diǎn)，包括循環(huán)特性、生物分布、降解動(dòng)力學(xué)以及抗原特異性激活和/或原初的和/或先前激活的T細(xì)胞的擴(kuò)增。物理參數(shù)包括大小、表面電荷、多分散指數(shù)、聚合物組成、配體綴合化學(xué)物質(zhì)、配體密度、配體比率等等。在一些方面，本發(fā)明提供分布到靶組織(諸如淋巴結(jié)、脾和腫瘤部位)的納米級(jí)aAPC(例如，小于200nm)。本文所述的納米aAPC平臺(tái)可針對(duì)各種免疫療法應(yīng)用進(jìn)行微調(diào)。在一些實(shí)施方案中，aAPC的范圍是約20nM至約200nM，并且可容納5至約1500個(gè)配體/顆粒，包括在一些實(shí)施方案中，小于約150個(gè)配體/顆?；蛐∮诩s100個(gè)配體/顆粒，諸如約5至約90個(gè)配體/顆粒。在一些實(shí)施方案中，納米aAPC具有(平均而言)綴合到其表面的小于約150個(gè)配體或小于約100個(gè)配體，從而在不損失活性和/或效能的情況下，避免由于表面上充足的配體而引起的空間約束。

在一些實(shí)施方案中，所述T細(xì)胞共刺激信號(hào)是抗CD28抗體或其抗原結(jié)合部分，其可包含人類重鏈氨基酸序列，包括選自IgG、IgD、IgA或IgM同種型的序列。在一些實(shí)施方案中，免疫球蛋白序列包括人類IgG恒定序列和可變序列。框架(FW)序列可被修飾以含有重要的或所需的鼠框架殘基，以便維持抗原結(jié)合位點(diǎn)的完整性。互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)可基于鼠抗體氨基酸序列(例如，9.3mAb)或其他CD28結(jié)合序列，并且所述序列可結(jié)合具有9.3mAb的競(jìng)爭(zhēng)表位。在一些實(shí)施方案中，抗體重鏈?zhǔn)侨祟怚GHV4(例如，IGHV4-59)種系FW的變體。在一些實(shí)施方案中，抗體包含輕鏈并且輕鏈?zhǔn)侨祟怚GKV4-01FW的變體。抗體可包含恒定區(qū)，并且在一些實(shí)施方案中，恒定區(qū)是人類IgG4恒定區(qū)或其變體。