[發明專利]用于免疫療法的納米顆粒組合物和方法

有效

• 申請號: 201580076816.5
• 申請日: 2015-12-24
• 公開（公告）號: CN107427573B
• 公開（公告）日: 2022-12-27
• 發明（設計）人: 布魯斯·麥克雷迪
• 申請（專利權）人: 耐克西繆恩有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K9/14
• 代理公司: 北京安杰世澤律師事務所 11627
• 代理人: 吳立

1.一種包含aAPC的組合物，其中所述aAPC包含附接了二聚體抗原呈遞復合物的納米顆粒，其中所述二聚體抗原呈遞復合物包含HLA免疫球蛋白融合體，所述HLA免疫球蛋白融合體包含與兩個免疫球蛋白序列中的每一個融合的HLA氨基酸序列，每個免疫球蛋白序列具有CH2和CH3結構域的部分重鏈序列和鉸鏈區，不存在可變結構域序列和不存在輕鏈序列，其中所述HLA氨基酸序列直接融合到鉸鏈區，并且所述抗原呈遞復合物附接到所述納米顆粒，所述納米顆粒的大小范圍是20至200nm，

其中，所述納米顆粒包括：

PLGA或PLA聚合物芯，和

由PEG聚合物形成的親水殼，

其中聚合物納米顆粒包括PLGA/PLA-PEG和PLGA/PLA-mPEG嵌段共聚物，PLGA/PLA部分的分子量為10kDa至30kDa，PEG部分的分子量為2kDa至10kDa，PEG部分形成親水殼；其中所述PLGA/PLA-PEG和PLGA/PLA-mPEG嵌段共聚物以1∶10至2∶1的質量比存在；并且其中PLGA/PLA-PEG聚合物的一部分具有多肽配體的末端附接件；其中多肽配體包括肽-HLA配體及抗CD28和抗4-1BB配體中的一種或多種，并且每個顆粒含有少于500個配體。

2.如權利要求1所述的組合物，其中所述兩個免疫球蛋白序列通過二硫鍵接合。

3.如權利要求1或2所述的組合物，其中所述CH2和CH3結構域是人類IgG4。

4.如權利要求1或2所述的組合物，其中所述CH2和CH3結構域包含一個以上鉸鏈穩定化突變。

5.如權利要求1所述的組合物，其中所述納米顆粒包含選自CD80、CD86、B7-H3、4-1BBL、CD27、CD30、CD134、B7h、CD40、LIGHT、特異性地結合到HVEM的抗體、特異性地結合到CD40L的抗體、特異性地結合到OX40的抗體、特異性地結合Fas的抗體、特異性地結合PD1的抗體、特異性地結合到GITR的抗體、和特異性地結合到4-1BB的抗體的信號。

6.如權利要求1所述的組合物，其中所述抗CD28配體包括抗原結合抗體片段或部分。

7.如權利要求1所述的組合物，其中所述抗CD28配體和所述HLA免疫球蛋白融合體具有IgG4恒定區，所述IgG4恒定區具有在S241和L248處的突變和在密碼子473處的未配對的半胱氨酸。

8.如權利要求7所述的組合物，其中所述抗CD28配體通過在所述免疫球蛋白重鏈的密碼子473處的所述未配對的半胱氨酸綴合到所述顆粒。

9.如權利要求1所述的組合物，其中所述HLA氨基酸序列是HLA-A2氨基酸序列。

10.如權利要求9所述的組合物，其中HLA-A2氨基酸序列是HLA-A*02∶01。

11.如權利要求1所述的組合物，其還包含與所述HLA結合以呈遞給T細胞的抗原肽。

12.如權利要求11所述的組合物，其中所述抗原肽包含一種以上腫瘤相關抗原的抗原部分。

13.如權利要求1所述的組合物，其還包含β2微球蛋白肽。

14.如權利要求1所述的組合物，其中所述納米顆粒具有少于200個配體/納米顆粒。

15.如權利要求14所述的組合物，其中所述納米顆粒具有少于100個配體/納米顆粒。

16.如權利要求1所述的組合物，其中所述多肽配體通過在所述PEG末端處的官能團附接。