[發明專利]穩定冷凍病毒制劑

在審

• 申請號: 201580076586.2
• 申請日: 2015-12-15
• 公開（公告）號: CN107580626A
• 公開（公告）日: 2018-01-12
• 發明（設計）人: J.R.利托夫斯基;C.C.西斯卡;B.A.克溫
• 申請（專利權）人: 美國安進公司
• 主分類號: C12N7/00
• 分類號: C12N7/00;A61K35/763;A61K48/00;A61K9/19;A61K47/42;A61K47/26;A61K47/02;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 彭昶,黃希貴

相關申請的交叉引用

本申請根據35 U.S.C.119(e)要求2014年12月18日提交的美國專利申請No.62/093,663的權益，該申請通過引用并入本文。

背景

活病毒(諸如單純皰疹病毒)通常在高于-80℃的儲存溫度下在延長的時間段內不穩定。缺乏熱穩定性為此類病毒，特別是為液體制劑中的治療性病毒帶來挑戰。此類治療性病毒組合物必須冷凍儲存和運輸，并且在解凍后立即使用以維持其在治療上有效的感染性。

缺乏熱穩定性帶來增加制造、儲存以及運輸成本的操作挑戰。在制造操作期間，例如冷凍/解凍循環可能導致次優工藝產率和在供應鏈中缺乏必要的靈活性。儲存和運輸也是具挑戰性的，導致繁雜的處理和復雜的供應鏈。

缺乏熱穩定性還帶來商業挑戰。需要-80℃儲存以確保穩定保質期的活病毒組合物為醫療保健提供者帶來復雜的儲存和處理方案。如果不恰當儲存或如果未使用全部產品，那么此類限制增加產品退回的風險。這有可能增加客戶的成本。

本發明提供一種活病毒制劑，所述活病毒制劑可用于在多個冷凍/解凍循環期間以及在寒冷條件和環境溫度下長期儲存期間穩定和保持感染性。所述制劑通過提供靈活性而不損失穩定性和/或感染性減少了在病毒的制造、運輸、儲存以及使用期間的限制。

溶瘤免疫治療領域不斷發展已使溶瘤病毒組合物的治療用途增加。對在一個或多個冷凍/解凍循環期間和/或在剛剛高于冰點至環境溫度范圍內的溫度下以液體狀態長期儲存期間維持感染性并且提供改善的病毒穩定性的活病毒組合物的任何改進將在操作上是有利的，以及大大增加醫療保健提供者和患者的方便性和靈活性。本發明通過提供此類組合物來滿足此需要。

發明概述

在一個實施方案中，本發明提供一種活病毒組合物，所述活病毒組合物包含單純皰疹病毒、蛋白質、至少一種糖、氯化鈉以及pH 7.4的磷酸鈉，其中所述組合物為冷凍的。

在一個實施方案中，可將組合物在2℃至至少25℃下解凍并且儲存。在一個相關實施方案中，在2℃至至少25℃下解凍之后，將活病毒組合物再次冷凍并且在至少-30℃的溫度下儲存。

在另一個實施方案中，可將組合物在2℃至8℃下解凍并且儲存。在一個相關實施方案中，在2℃至8℃下解凍之后，將活病毒組合物再次冷凍并且在至少-30℃的溫度下儲存。

在另一個實施方案中，蛋白質為部分水解的明膠或人類血清白蛋白。

在另一個實施方案中，部分水解的明膠的濃度為0.01％至1％(w/v)。

在另一個實施方案中，人類血清白蛋白的濃度為0.25％至1％。

在另一個實施方案中，至少一種糖為山梨糖醇、肌醇或蔗糖。在一個相關實施方案中，山梨糖醇的濃度為2％(w/v)。在一個相關實施方案中，肌醇的濃度為4％(w/v)。在一個相關實施方案中，蔗糖的濃度為9％(w/v)至15％(w/v)。

在另一個實施方案中，氯化鈉的濃度為145mM。

在另一個實施方案中，氯化鈉的濃度為約145mM。

在另一個實施方案中，磷酸鈉的濃度為100mM。

在另一個實施方案中，磷酸鈉的濃度為約100mM。

在另一個實施方案中，磷酸鈉的濃度為102mM。

在另一個實施方案中，磷酸鈉的濃度為約102mM。

在另一個實施方案中，部分水解的明膠為豬明膠。

在另一個實施方案中，病毒為單純皰疹病毒1。

在另一個實施方案中，單純皰疹病毒為臨床分離物。

在另一個實施方案中，單純皰疹病毒為來自復發性唇皰疹的臨床分離物。

在另一個實施方案中，單純皰疹病毒1株選自由JS1株、17+株、F株以及KOS株組成的組。