[發明專利]使用PYBROP制備鹵化氮雜吲哚化合物的方法

在審

• 申請號: 201580076378.2
• 申請日: 2015-12-17
• 公開（公告）號: CN107428748A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: F.岡薩雷斯-博貝斯;M.S.巴爾特曼;B.科亨;M.R.?；?/a>
• 申請（專利權）人: VIIV保健英國第四有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07F9/6561
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 翟建偉,周齊宏

對相關申請的交叉引用

本申請要求2014年12月18日提交的美國臨時申請序列62/093,638的優先權，其全文經此引用并入本文。

發明領域

本發明涉及制備鹵化氮雜吲哚化合物的方法，所述鹵化氮雜吲哚化合物用于獲得可用作抗病毒劑的HIV附著抑制劑化合物。本發明特別提供制備被認定為1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦?；趸?甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪的哌嗪前藥化合物及其某些中間體的方法。本發明還涉及通過本文中的方法制備的化合物。

發明背景

HIV-1（人免疫缺陷病毒-1）感染仍然是重要的醫學問題，在2011年末全世界仍有數千萬人受到感染。HIV和AIDS（獲得性免疫缺陷綜合征）的病例數迅速增長。在2005年，例如，報道了大約5百萬例新感染并且310萬人死于AIDS。盡管HIV治療選擇持續進展，但由于長期耐受性問題和對當前療法耐藥的病毒株的出現，新抗逆轉錄病毒藥物和方案的開發仍然代表尚未滿足的醫療需求的重要領域。迄今，已批準的治療HIV感染的療法屬于4大類：(1) 逆轉錄酶抑制劑，(2) 蛋白酶抑制劑，(3) 整合酶抑制劑和(4) 進入抑制劑?？捎糜谥委烪IV的藥物的實例包括核苷逆轉錄酶（RT）抑制劑或批準的單片復方制劑：齊多夫定（或AZT或RETROVIR^?）、地達諾新（或VIDEX^?）、司他夫定（或ZERIT^?）、拉米夫定（或3TC或EPIVIR^?）、扎西他濱（或DDC或HIVID^?）、琥珀酸阿巴卡韋（或ZIAGEN^?）、富馬酸替諾福韋酯鹽（或VIREAD^?）、恩曲他濱（或FTC或EMTRIVA^?）、Combivir^?（含有-3TC和AZT）、TRIZIVIR^?（含有阿巴卡韋、拉米夫定和齊多夫定）、EPZICOM^?（含有阿巴卡韋和拉米夫定）、TRUVADA^?（含有VIREAD^?和EMTRIVA^?）；非核苷逆轉錄酶抑制劑：奈韋拉平（或VIRAMUNE^?）、地拉韋啶（或RESCRIPTOR^?）和依法韋侖（或SUSTIVA^?）、ATRIPLA^?（TRUVADA^? + SUSTIVA^?）和依曲韋林，和擬肽類蛋白酶抑制劑或批準的制劑：沙奎那韋、茚地那韋、利托那韋、奈非那韋、安普那韋、洛匹那韋、KALETRA^?（洛匹那韋和利托那韋）、地瑞納韋、阿扎那韋（REYATAZ^?）和替拉那韋（APTIVUS^?），和整合酶抑制劑，如雷特格韋（ISENTRESS^?），和進入抑制劑，如恩夫韋地(T-20)（FUZEON^?）和馬拉韋羅（SELZENTRY^?）。

具有獨特作用機理的強效口服活性抗逆轉錄病毒劑的鑒別得出HIV附著抑制劑——結合到HIV表面糖蛋白gp120上并干擾表面蛋白gp120和宿主細胞受體CD4之間的相互作用的抗病毒化合物的一個新亞類。因此，它們防止HIV附著到人CD4 T-細胞上并阻斷HIV生命周期的第一階段中的HIV復制。為了獲得具有作為抗病毒劑的最大化效用和效力的化合物，已經改進HIV附著抑制劑的性質。

一種HIV附著抑制劑化合物現在特別已表現出顯著的抗HIV能力。這種化合物被認定為1-(4-苯甲?；?哌嗪-1-基)-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-乙-1,2-二酮，并闡述和描述在U.S. 7,354,924中，其全文并入本文。該化合物由下式表示：

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