[發(fā)明專利]使用PYBROP制備鹵化氮雜吲哚化合物的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580076378.2
• 申請(qǐng)日: 2015-12-17
• 公開（公告）號(hào): CN107428748A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: F.岡薩雷斯-博貝斯;M.S.巴爾特曼;B.科亨;M.R.希基
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: VIIV保健英國(guó)第四有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;C07F9/6561
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 翟建偉,周齊宏

1.制備式I的化合物的方法，

所述方法包括以下步驟：

(a) 對(duì)化合物實(shí)施氧化反應(yīng)以產(chǎn)生化合物；

(b) 對(duì)步驟(a)中獲得的化合物實(shí)施鹵化反應(yīng)以獲得化合物；和

(c) 對(duì)步驟(b)中獲得的化合物實(shí)施脫保護(hù)反應(yīng)以制備上式I的化合物；

其中X¹選自H、和 ，且Y是Br。

2.權(quán)利要求1的方法，其中所述氧化反應(yīng)使用選自催化甲基三氧化錸（MTO）和過(guò)氧化氫脲配合物（UHP）、m-CPBA、Ac₂O和H₂O₂的混合物、和鄰苯二甲酸酐和H₂O₂的混合物的氧化劑進(jìn)行。

3.權(quán)利要求1的方法，其中用Na₂SO₃水溶液處理步驟(a)中獲得的化合物 ，接著添加K₃PO₄水溶液。

4.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中獲得的化合物是具有大約85%收率和>大約99%純度的結(jié)晶固體。

5.權(quán)利要求1的方法，其中所述鹵化反應(yīng)是使用PyBroP和選自甲苯, 三氟甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃和乙腈的溶劑進(jìn)行的溴化反應(yīng)。

6.權(quán)利要求1的方法，其中所述鹵化反應(yīng)在選自BSA和分子篩的脫水劑存在下使用PyBroP進(jìn)行。

7.權(quán)利要求1的方法，其中與叔戊醇一起使用甲苯進(jìn)行所述脫保護(hù)反應(yīng)。

8.權(quán)利要求1的方法，其中式I的化合物以大約62%至69%的收率和>大約99面積%的純度獲得。

9.制備式II的化合物的方法

所述方法包括以下步驟：

(a) 使用H₂O₂、鄰苯二甲酸酐和溶劑對(duì)化合物實(shí)施氧化反應(yīng)以產(chǎn)生化合物；和

(b) 使用PyBroP和BSA對(duì)步驟(a)中獲得的化合物實(shí)施溴化反應(yīng)以獲得化合物；和

(c) 與溶劑一起使用甲苯對(duì)步驟(b)中獲得的化合物實(shí)施脫保護(hù)反應(yīng)以制備式II的化合物或其鹽。

10.制備式III的化合物的方法

所述方法包括以下步驟：

(a) 使用H₂O₂、鄰苯二甲酸酐和二氯甲烷對(duì)化合物實(shí)施氧化反應(yīng)以產(chǎn)生化合物；和

(b) 使用PyBroP和BSA對(duì)步驟(a)中獲得的化合物實(shí)施溴化反應(yīng)以獲得化合物；

(c) 與叔戊醇一起使用甲苯對(duì)步驟(b)中獲得的化合物實(shí)施脫保護(hù)反應(yīng)，接著結(jié)晶，以獲得化合物；

(d) 使步驟(c)中獲得的化合物反應(yīng)以獲得化合物 ，接著使其在活化反應(yīng)中與化合物反應(yīng)以產(chǎn)生化合物；和

(e) 在Cu離子和配體存在下添加三唑基化合物以獲得化合物 ；

其中所述配體選自1,2-二氨基環(huán)己烷、反式-1,2-二氨基環(huán)己烷、順式-/反式-二氨基環(huán)己烷、順式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基環(huán)己烷、反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基環(huán)己烷、順式-/反式-N,N'-二甲基-1,2-二氨基環(huán)己烷、1,2-二氨基乙烷、N,N'-二甲基-1,2-二氨基乙烷、1,10-菲咯啉、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉、5-甲基-1,10-菲咯啉、5-氯-1,10-菲咯啉和5-硝基-1,10-菲咯啉；和

(f) 使步驟(e)中獲得的化合物與(叔-BuO)₂POOCH₂Cl反應(yīng)以產(chǎn)生化合物；和使步驟(f)中獲得的化合物與酸反應(yīng)以產(chǎn)生上式III的化合物。

11.權(quán)利要求6的方法，其中所述鹵化反應(yīng)在BSA存在下進(jìn)行。