[發(fā)明專利]用CD154抗體治療自身免疫性疾病

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580074799.1
• 申請日: 2015-04-27
• 公開（公告）號: CN107206075A
• 公開（公告）日: 2017-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·奧利弗;M·薩馬科納
• 申請（專利權(quán)）人: UCB生物制藥私人有限公司;生物基因MA公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P37/02;A61P29/00;A61P19/02;A61P17/06;A61P3/10;A61P13/12;A61P25/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標(biāo)事務(wù)所11038
• 代理人: 張小勇

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段治療自身免疫性和炎癥性疾病、特別是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

發(fā)明背景

自身免疫性疾病傳統(tǒng)上包含影響約5％-8％的一般人群的超過80種慢性疾病。近幾十年期間在理解免疫系統(tǒng)方面取得了相當(dāng)大的進展，從而更好地了解了共刺激分子如CD40及其配體CD154的作用。此外，此類分子也在許多更普通得多的疾病如動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，這可以大大擴展靶向該分子的療法的適用性。

CD154在活化的T淋巴細胞上表達，并且通過與其受體CD40的相互作用在調(diào)節(jié)T細胞和其他細胞類型之間的相互作用中起關(guān)鍵作用。已知CD154/CD40對介導(dǎo)同源T細胞輔助B細胞，導(dǎo)致B細胞增殖和分化增加、抗體產(chǎn)生和同種型類別轉(zhuǎn)換。CD154還促進淋巴結(jié)中生長中心(germinal center)的形成和B細胞存活。因此，CD154有助于增強自身免疫性疾病，并且作為自身免疫性疾病的治療靶點，所述自身免疫性疾病例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎，狼瘡腎炎、肺出血-腎炎綜合征(Goodpasture’s disease)、舍格倫綜合征、多肌炎、皮肌炎、銀屑病、顳動脈炎、Churg-Strauss綜合征、多發(fā)性硬化、吉蘭-巴雷綜合征、橫貫性脊髓炎、重癥肌無力、艾迪生病、甲狀腺炎、乳糜瀉、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)節(jié)病、溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、白塞病、原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性糖尿病，并且已經(jīng)顯示CD154的阻斷在幾種炎癥性和自身免疫性模型系統(tǒng)中是高度有效的。CD154也被認(rèn)為在動脈粥樣硬化和神經(jīng)退行性疾病的炎癥方面發(fā)揮作用。

CD154，也稱為CD40配體(CD40L)，以前稱為gp39、TRAP或TBAM，是TNF家族的39kDa II型膜糖蛋白。261個氨基酸的CD154多肽，由215個氨基酸的胞外結(jié)構(gòu)域、24個氨基酸的跨膜區(qū)和22個氨基酸的胞質(zhì)尾組成。與TNF家族的其他成員一樣，CD154形成三聚體結(jié)構(gòu)，并促進受體即CD40的三聚體化。CD154/CD40相互作用通過帶電殘基(即CD154上的堿性鏈和CD40上的酸性鏈)穩(wěn)定。

在一系列自身免疫性疾病的臨床試驗中評估了Hu5c8(也稱為BG-9588或replizumab)，一種抗人CD154的人源化單克隆IgG₁抗體。來自系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者的2期研究的結(jié)果令人鼓舞，疾病生物標(biāo)記的顯著降低，包括自身抗體的循環(huán)水平以及C3水平的顯著增加。然而，盡管有臨床效果的有希望的證據(jù)，因為治療后出現(xiàn)(treatment-emergent)的心血管血栓形成事件的發(fā)生率增加，hu5c8的進一步開發(fā)被停止。Hu5c8以20mg/kg的劑量靜脈內(nèi)施用，每2周給予三次劑量，然后每4周再給予四次劑量(總共七次劑量)(Boumpas et al,Arthritis Rheum.2003Mar；48(3):719-27)。盡管在體外暴露于hu5c8后已經(jīng)證實血小板活化增加，但是hu5c8誘導(dǎo)人血栓形成的作用機制仍不清楚(Meyer et al.,Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)2006 108:摘要1516)。