[發(fā)明專利]用CD154抗體治療自身免疫性疾病

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580074799.1
• 申請日: 2015-04-27
• 公開（公告）號: CN107206075A
• 公開（公告）日: 2017-09-26
• 發(fā)明（設(shè)計）人: R·奧利弗;M·薩馬科納
• 申請（專利權(quán)）人: UCB生物制藥私人有限公司;生物基因MA公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P37/02;A61P29/00;A61P19/02;A61P17/06;A61P3/10;A61P13/12;A61P25/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標(biāo)事務(wù)所11038
• 代理人: 張小勇

1.特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段，其用于在哺乳動物受試者中治療自身免疫性、炎癥性、神經(jīng)退行性或神經(jīng)肌肉疾病的方法，所述方法包括：

a)向需要這種治療的受試者施用初始加載劑量為約20-60mg/kg的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段；和

b)在初始加載劑量后約2周以約每隔一周一次的頻率向需要這種治療的受試者施用另外的一個或多個約為初始加載劑量一半的劑量的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段，其用于在哺乳動物受試者中治療自身免疫性、炎癥性、神經(jīng)退行性或神經(jīng)肌肉疾病的方法，其中初始加載劑量為約30mg/kg，而另外的劑量為約15mg/kg。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段，其用于在哺乳動物受試者中治療自身免疫性、炎癥性、神經(jīng)退行性或神經(jīng)肌肉疾病的方法，其中特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段被施用于需要的患者至少12周。

4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段，其為中和抗體或抗體片段。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段，其具有通過表面等離子體共振測定的K_D≤4.55pM的單價結(jié)合CD40的解離常數(shù)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段，其含有具有分別包含SEQ ID NO：1、2和3的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3的輕鏈可變區(qū)(LCVR)和具有分別包含SEQ ID NO：4、5和6的氨基酸序列的CDR1、CDR2和CDR3的重鏈可變區(qū)(HCVR)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段，其表現(xiàn)出單價結(jié)合CD40，并且優(yōu)選僅具有一個特異性結(jié)合CD154的結(jié)合位點。

8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段，其含有SEQ ID NO：7所示的VL鏈序列和SEQ ID NO：8所示的VH鏈序列。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段，其具有SEQ ID NO：9所示的輕鏈序列和SEQ ID NO：10所示的重鏈序列。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段，其是具有SEQ ID NO：9所示輕鏈序列和SEQ ID NO：10所示重鏈序列的單價Fab'。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的特異性結(jié)合CD154的抗體片段，其具有

a)與經(jīng)修飾的鉸鏈區(qū)中的單個硫醇基團共價連接的馬來酰亞胺基團；賴氨酸殘基與馬來酰亞胺基團共價連接；和

b)分子量約20KDa的甲氧基聚(乙二醇)聚合物連接到賴氨酸殘基上的每個胺基上。

12.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段，其用于在哺乳動物受試者中治療自身免疫性、炎癥性、神經(jīng)退行性或神經(jīng)肌肉疾病的方法，其中所述疾病是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、硬皮病、舍格倫綜合征、多發(fā)性硬化、I型糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎和腎病綜合征或血管炎。

13.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段，其用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的方法，其中所治療受試者實現(xiàn)從選自SLEDAI、BILAG和醫(yī)師整體評估(Global Physician assessment)的一種或多種指數(shù)的基線的改善。

14.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段，其用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的方法，其中所治療的受試者實現(xiàn)SLEDAI應(yīng)答指數(shù)4(SLEDAI Responder Index 4，SRI-4)。

15.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的特異性結(jié)合CD154的抗體或抗體片段，其用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的方法，其中所治療的受試者實現(xiàn)從SRI-50指數(shù)的基線的50％的改善。