[發明專利]用于預防和/或治療脂肪性肝炎的脂肪酸酰胺

在審

• 申請號: 201580074383.X
• 申請日: 2015-11-24
• 公開（公告）號: CN107427480A
• 公開（公告）日: 2017-12-01
• 發明（設計）人: 費爾南多·羅里格茲·德·豐塞卡;弗朗西斯科·哈維爾·帕文·莫隆;安東尼婭·塞拉諾·克里亞多;胡安·曼紐爾·德卡拉·德爾·奧爾莫;赫蘇斯·喬格拉爾·塔馬爾戈;佩德羅·克拉佩斯·薩柏里特;拉斐爾·德·拉·托爾·福內爾;馬基·費雷·阿爾巴拉德霍;瑪利亞·伊莎貝爾·科瓦斯·普拉內利斯;蒙特塞拉特·菲托·科洛梅爾;布魯諾·阿爾梅達·科特林
• 申請（專利權）人: 馬拉加生物醫學與健康研究安達盧西亞公共基金會（FIMABIS）;高等科學研究委員會;馬爾醫學研究基金會
• 主分類號: A61K31/165
• 分類號: A61K31/165
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司44224
• 代理人: 劉培培,黃愛嬌

技術領域

本發明包括在醫學和藥學領域中，涉及一系列帶苯烷胺的脂肪酸酰胺及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物，更具體地，涉及化合物N-(1-(3,4-二羥基苯基)丙-2-基)油酰胺(OLHHA)在制備用于預防和/或治療脂肪肝疾病，優選非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的藥品上的用途，特別是，在制備用于預防和/或治療脂肪性肝炎，優選非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的藥品上的用途。該治療能夠降低肝脂肪量，導致患者健康狀況的改善。

背景技術

脂肪性肝炎是由肝細胞中脂質累積引起的肝病，是全世界肝臟相關發病的主要原因之一。通常，根據引發脂肪性肝炎的已知的唯一主要因素——酒精濫用——是否存在，將脂肪性肝炎從病因學上分為兩組。在這個意義上，將脂肪性肝炎分為酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH是一種常見的肝病。NASH通常是“沉默”的，即，其沒有癥狀。NASH與飲酒引起的肝病相似，但發生在飲酒少或不飲酒的人群中。

NASH的主要特征是肝中有脂肪且有炎癥和損傷。大多數患有NASH的人感覺良好。他們不知道他們患有肝臟問題。NASH可能嚴重并導致肝硬化。由于肝硬化，肝臟永久性損傷，形成疤痕，并停止正常工作。

NASH影響生活在美國的2％至5％的人。其它百分比，10～20％的人的肝臟中有脂肪，而沒有肝臟炎癥或損傷。這種癥狀稱為“脂肪肝”。肝臟中有脂肪是不正常的。但是，肝臟中僅有脂肪不可能造成很大的損傷或永久性損傷。可以通過血液檢查，肝臟超聲(超聲檢查)或類似的檢查來觀察脂肪的存在。如果血液檢查、超聲檢查或其它檢測顯示肝中有存在脂肪的可能性，該疾病稱為“非酒精性脂肪性肝病”(NAFLD)。肝活檢將檢測是否患有NASH或NAFLD。

NASH越來越普遍。這可能是由于在美國居住的人中肥胖癥的患病率較高。在過去十年中，發胖的成年人人數翻了一番，兒童人數增至三倍。肥胖也導致糖尿病和高血膽固醇水平，這可能會對患有NASH的某人的健康造成損失。在西班牙，這些數字顯示患病率超過20％，在男性(與代謝綜合征相關)和肥胖兒童中尤為普遍。在兒童中，由于兒童期超重的流行性增加，這種患病率正在上升(Gelpi Méndez et al.,2014.Arch.Prev.Riesgos Labor.17(2),84-90；Navarro-Jaraboet al.,2013.J.Gastroenterol.Hepatol.28(9):1532-8；Caballería et al.,2012.Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.24(9):1007-11)。

目前還沒有針對NASH的療法。對患有該疾病的人最重要的建議是：

1.減肥(如果肥胖或超重)。

2.進食均衡健康的飲食。

3.進行更多的體力活動。

4.避免飲酒。

5.避免服用不必要的藥物。

遵循這些建議將有助于預防早期肝損傷或在最早階段逆轉。這些建議也可用于其它醫療癥狀，如心臟病、糖尿病和高膽固醇。人們必須付出巨大的努力來保持健康的體重。減肥可以改善患有NASH的人的肝臟檢查結果。減肥甚至可以在一定程度上使疾病逆轉。研究人員正試圖找出為了改善肝臟，患有NASH的人員必須減去幾公斤。研究人員還想知道減肥是否有長期的影響。

患有NASH的人們常常患有其它疾病，如糖尿病、高血壓或血脂異常(高于正常的甘油三酯和/或膽固醇水平)。這些醫療癥狀必須用藥物治療并適當控制。人們不能僅因為患有NASH或肝酶水平高而停止治療其它癥狀。

患有NASH的人有兩種實驗療法：

a)抗氧化劑，如維生素E、硒和甜菜堿：不知道這些物質是否有助于治療疾病，但將在未來幾年內獲得研究結果。

b)用于治療糖尿病的新藥品：這些產品甚至用于沒有糖尿病的人。這是因為大多數患有NASH的人具有胰島素抗性。這意味著正常存在于血液中的胰島素不能有效地控制葡萄糖和脂肪酸。這些新藥品可以改善身體對胰島素的敏感性。

因此，需要開發針對NASH的療法。

發明內容

本發明的第一方面涉及通式(I)的化合物(也稱為本發明的化合物)在制備用于預防、緩解和/或治療脂肪肝或由脂肪肝引起的病理癥狀或疾病的藥品上的用途：

其中

X和Y可以獨立地為相同的或不同的，并且選自H、鹵素和甲基；

N為1至4的整數；