[發明專利]有機化合物

有效

• 申請號: 201580073695.9
• 申請日: 2015-12-07
• 公開（公告）號: CN107205999B
• 公開（公告）日: 2021-08-03
• 發明（設計）人: 李鵬;H·鄭;G·斯奈德;L·P·文諾格勒;J·亨德里克
• 申請（專利權）人: 細胞內治療公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P25/28;C07D487/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張建;黃革生

本發明涉及如上所述的式I的新型PDE2抑制化合物、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。

技術領域

本發明涉及如下所述的式I的PDE2抑制性化合物、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。這些化合物可用于例如治療PDE2介導的障礙，例如焦慮、抑郁癥、孤獨癥譜系障礙(autism spectrum disorder)(ASD)、精神分裂癥和認知缺損。

發明背景

PDE2是在各種組織和細胞類型包括腦(包括海馬、紋狀體和前額葉皮層)、心臟、血小板、內皮細胞、腎上腺小球區細胞和巨噬細胞中表達的105-KDa同型二聚體。雖然cGMP是這種酶的優選底物和效應分子，但PDE2水解環腺苷酸(cAMP)和環鳥苷酸(cGMP)，并被認為牽涉許多生理過程。特別地，已經證實，減少cGMP信號傳導的一氧化氮合酶(NOS)的抑制減弱了抗焦慮化合物苯二氮類氯氮的行為作用。此外，商購的PDE2工具抑制劑例如Bay60-7550已被證明可以增加大腦中的環核苷酸(qcyclic nucleotide)水平，并且在正常和應激的嚙齒動物中具有顯著的抗焦慮和抗抑郁作用(Xu等人，Eur.J.Pharmacol.(2005)518：40-46；Masood等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(2008)326：369-379；Masood等人，JPET(2009)331：690-699；Xu等人，Intl.J.Neuropsychopharmacol.(2013)16：835-847)。Bay60-7550對PDE2的抑制也被證明可以以劑量響應方式升高受刺激的初級神經元培養物中的cGMP和cAMP水平；增強海馬切片制備物中LTP對電刺激的響應；增強大鼠新目標認知動物模型學習和社交認知任務中的學習；改善老齡受損大鼠中新目標記憶的采集和鞏固階段；改善訓練后施用的目標定位和識別任務的行為。Gomez等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2013)23：6522-6527。還通過增強大腦中的nNOS活性證實了Bay 60-7550改善大鼠的認知功能和記憶功能。(Domek-Lopacinska等人(2008)Brain Res.1216：68-77)。因此，PDE2在有效行為和認知功能中起重要作用。

除了有效的行為和認知功能之外，已經觀察到，在內皮細胞中，PDE2A mRNA和活性被高度誘導作為體外對腫瘤壞死因子-α刺激的響應。用9-(6-苯基-2-氧代己-3-基)-2-(3，4-二甲氧基芐基)-嘌呤-6-酮(PDP)對PDE2活性的選擇性抑制顯著地改變了內皮細胞的屏障功能，這啟示PDE2在病理條件下可能對調節循環系統的流體和蛋白質完整性起重要作用。因此，PDE2可能是敗血癥或更局限化炎癥應答中的良好藥理學靶標。

在最近的一項研究中，PDE2抑制也已被證明可引起肺部擴張，預防肺血管重塑，并降低肺動脈高壓的右心室肥大特征，這啟示PDE2抑制在肺動脈高壓中的治療潛力。Bubb等人“Inhibition of Phosphodiesterase 2 Augments cGMP and cAMP Signaling toAmeliorate Pulmonary Hypertension”，Circulation，2014年8月5日，2014，p.496-507，DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009751。

盡管存在富有希望的臨床前期數據和將PDE2鑒定為富有希望的藥物靶標，但目前已知尚無PDE2抑制劑處于臨床研究中，部分原因是現有的PDE2化合物的代謝穩定性和腦滲透性差。因此，需要選擇性抑制PDE2活性、同時顯示出優異的生物物理特性的化合物。

發明概述

本公開提供了具有強效和選擇性PDE2抑制特性與改善的口服生物利用度和腦進入的新化合物。因此，在第一個方面，本公開提供了式I化合物：

其中：