[發明專利]阿匹莫德用于治療腎癌

有效

• 申請號: 201580072608.8
• 申請日: 2015-11-06
• 公開（公告）號: CN107249638B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: N.比哈里;S.蓋爾;S.蘭德雷特;P.貝克特;C.康拉;T.徐;J.M.羅思伯格;H.利欽斯坦
• 申請（專利權）人: 人工智能治療公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/506;A61K31/5377;A61K31/44;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉辛;魯煒

本公開涉及使用阿匹莫德及相關組合物和方法治療腎癌的方法。

相關申請

本申請要求2014年11月7號提交的美國專利申請序列號62/077,127的優先權，其內容通過引用由此全文并入。

公開領域

本公開涉及包含阿匹莫德(apilimod)的組合物及使用其治療腎癌的方法。

公開背景

阿匹莫德，也稱為STA-5326，以下稱為“阿匹莫德”，被認為是一種強效的IL-12與IL-23的轉錄抑制劑。參見例如Wada等人Blood 109(2007):1156-1164。IL-12和IL-23是通常由免疫細胞如B細胞和巨噬細胞響應抗原刺激而產生的炎性細胞因子。自身免疫性疾病和以慢性炎癥為特征的其它疾病的部分特征在于不適當地產生這些細胞因子。在免疫細胞中，通過阿匹莫德選擇性抑制IL-12/IL-23轉錄近來顯示通過阿匹莫德與磷脂酰肌醇-3-磷酸5-激酶(PIKfyve)的直接結合來介導。參見例如Cai等人Chemistry andBiol.20(2013):912-921。PIKfyve在Toll樣受體信號傳導中起作用，這在先天免疫中是重要的。

基于其作為免疫調節劑和IL-12/IL-23的特異性抑制劑的活性，已經提出阿匹莫德可用于治療自身免疫性和炎性的疾病與失調。參見例如US 6,858,606和6,660,733(描述了一類嘧啶化合物，包括阿匹莫德，據稱可用于治療以IL-12或IL-23過度產生為特征的疾病和失調，如類風濕性關節炎、膿毒癥、克羅恩病、多發性硬化癥、銀屑病或胰島素依賴型糖尿病)。類似地，基于其抑制c-Rel或IL-12/23的活性，阿匹莫德被建議可用于治療某些癌癥，特別是在其中這些細胞因子據信在促進異常的細胞增殖作用方面起作用的癌癥中。參見例如WO 2006/128129和Baird等人,Frontiers in Oncology 3:1(分別為2013)。

三種阿匹莫德臨床試驗各自專注于其在自身免疫性和炎性疾病中的潛在功效。在患有銀屑病、類風濕性關節炎和克羅恩病的患者中進行該試驗。在患有銀屑病的患者中的開放標簽臨床研究的結論是，口服阿匹莫德顯示了支持抑制IL-12/IL-23合成的免疫調節活性，用于治療TH1-和TH17-介導的炎性疾病。Wada等人,PLosOne7:e35069(2012年4月)。但是在類風濕性關節炎和克羅恩病中的對照試驗的結果不支持阿匹莫德對IL-12/IL-23的抑制轉化為這些適應證任一的臨床改善的觀念。在患有類風濕性關節炎的患者中的隨機雙盲安慰劑對照的阿匹莫德II期臨床試驗中，阿匹莫德未能改變滑膜的IL-12與IL-23表達。Krauz等人,ArthritisRheumatism 64:1750-1755(2012)。作者得出結論“結果不支持阿匹莫德對IL-12/IL-23的抑制能夠在RA中誘導穩健的臨床改善的觀念”。類似地，阿匹莫德用于治療活動性克羅恩病的隨機雙盲安慰劑對照試驗得出以下結論：盡管耐受性良好，阿匹莫德未表現出超越安慰劑的功效。Sands等人Inflamm BowelDis.2010Jul；16(7):1209-18。

雷帕霉素哺乳動物靶蛋白(mTOR)通路是重要的細胞信號傳導通路，其參與多種生理功能，包括細胞生長、細胞增殖、代謝、蛋白質合成和自體吞噬(La Plante等人Cell2012,(149(2),第274-293頁)。mTOR是整合發送氨基酸、應激、氧、能量和生長因子的水平信號的胞內與胞外信號并調節對這些環境信號的細胞響應的激酶。mTOR調控異常(deregulation)已經牽涉了多種失調和疾病，包括癌癥、肥胖、糖尿病和神經變性。已經探索了mTOR通路的某些組分作為用于治療一些此類疾病的藥物靶標。但是，療效是有限的，例如在一些癌癥的治療中，并且一些mTOR抑制劑已經顯示對代謝具有不利影響。結節性硬化癥復合腫瘤抑制基因TSC1與TSC2是mTOR的負調節物。

公開內容