[發(fā)明專利]基于聚異烯烴類共聚物的聚合物?藥物結(jié)合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580072389.3
• 申請(qǐng)日: 2015-12-01
• 公開（公告）號(hào): CN107249640A
• 公開（公告）日: 2017-10-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 伊麗莎白·R·吉利斯;洛倫佐·費(fèi)拉里;馬修·麥凱克倫;約翰·弗雷德里克·特蘭特;益多普利特·斯冉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿朗新科新加坡私人有限公司;西安大略大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/58
• 分類號(hào): A61K47/58;A61L27/54;A61L31/16;A61P9/00;C08F210/12
• 代理公司: 北京康信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司11240
• 代理人: 張英,宮傳芝

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及聚合物-藥物結(jié)合物，特別涉及藥物與羧酸官能化的聚異烯烴類共聚物的結(jié)合物。

背景技術(shù)

丁基橡膠是合成彈性體，由于其許多有吸引力的性能，其用于許多高性能應(yīng)用。這些性能包括水/氣體不滲透性、化學(xué)穩(wěn)定性、高彈性和生物相容性。市售丁基橡膠是異丁烯與少量的異戊二烯(IP)的共聚物。丁基橡膠和其共聚物是許多商業(yè)產(chǎn)品的重要組分，如用于機(jī)動(dòng)車輪胎的內(nèi)襯、運(yùn)動(dòng)器材、密封劑以及甚至口香糖。

最近聚異丁烯類材料用于一些生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用有一些發(fā)展，包括聚異丁烯-共-聚苯乙烯(SIBS)三嵌段共聚物，其目前正用于在血管支架上的藥物洗脫涂層。還已研究了這類聚合物作為合成主動(dòng)脈瓣和作為用于青光眼的引流器。然而，當(dāng)融入植入物時(shí)，即使市售的聚合物也已經(jīng)表現(xiàn)出問題。例如，已研究SIBS作為在尿道中的移植物，但存在尿路病原體物種附著，如大腸桿菌67的顯著附著。此外，在支架應(yīng)用中，存在體內(nèi)的涂層脫層的問題。涉及藥物釋放應(yīng)用(特別是用于支架)的另一個(gè)主要問題是物理封裝的藥物由層壓表面的突釋，其引起支架的壽命減小和/或血栓形成事件。

仍然存在對(duì)于更適用于醫(yī)療應(yīng)用，包括受控藥物釋放應(yīng)用的新材料的需要。

發(fā)明內(nèi)容

在一個(gè)方面，提供了聚合物-藥物結(jié)合物，其包含至少一種活性劑，該活性劑通過羧酸部分結(jié)合于源自至少一種異烯烴單體和至少一種可共聚單體的共聚物，該可共聚單體包含至少一種多烯烴單體、β-蒎烯單體或它們的混合物。

還提供了治療有效量的聚合物-藥物結(jié)合物用于治療或預(yù)防受試者的疾病或病癥的用途。

還提供了治療有效量的聚合物-藥物結(jié)合物用于制造用于治療或預(yù)防受試者的疾病或病癥的藥物的用途。

還提供了用于治療或預(yù)防受試者的疾病的方法，包括將治療有效量的聚合物-藥物結(jié)合物給予需要治療或預(yù)防的受試者。

還提供了官能化共聚物，包含至少一個(gè)游離羧酸(-COOH)基團(tuán)，其鍵合于至少一種異烯烴單體和至少一種可共聚單體的共聚物，該可共聚單體包含至少一種多烯烴單體、β-蒎烯單體或它們的混合物。

還提供了沉積在基底上的聚合物-藥物結(jié)合物或官能化共聚物的膜。

還提供了包含涂布有聚合物-藥物結(jié)合物的網(wǎng)狀管的支架。

本公開的聚合物-藥物結(jié)合物可以有助于在醫(yī)療應(yīng)用中控制藥物釋放。在聚異烯烴類共聚物上羧酸基團(tuán)的引入可以用作藥物的固定(例如共價(jià)固定)位點(diǎn)。固定可以通過化學(xué)鍵連，例如酯或酰胺鍵連，尤其是酯鍵連發(fā)生。固定有助于減少藥物的突釋，產(chǎn)生藥物的更慢更受控的釋放。另外，在共聚物上的游離羧酸基團(tuán)(-COOH)可以用來增強(qiáng)與材料粘附，例如金屬和骨的粘附，其將減少共聚物自材料的脫層，以及在各種應(yīng)用，包括支架(例如藥物洗脫支架(DES))、骨接合劑等中將是有益的。

聚合物-藥物結(jié)合物特別有用于血管支架涂層。將血管支架引入狹窄的、患病的外周或冠狀動(dòng)脈以防止狹窄(血流的阻塞)。藥物洗脫支架緩慢地釋放藥物分子以阻斷細(xì)胞增殖，其減少纖維化的可能性，否則其連同血栓(血塊)一起會(huì)阻斷支架的動(dòng)脈(再狹窄)。

在以下詳細(xì)描述的過程中，進(jìn)一步的特征將被描述或?qū)⒆兊蔑@而易見。應(yīng)該理解的是，本文描述的每個(gè)特征可以以與任何一個(gè)或多個(gè)其他描述的特征的任何組合來使用，以及，除了對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的之外，每個(gè)特征不一定依賴另一個(gè)特征的存在。

附圖說明

為了更清楚的理解，現(xiàn)將通過舉例的方式參照附圖來詳細(xì)描述優(yōu)選的實(shí)施方式，其中：

圖1描繪了對(duì)于紫杉醇(PTx)由聚合物基質(zhì)的釋放，釋放的質(zhì)量(μg)相對(duì)于時(shí)間(天)的圖表，其中2C、7C和ArbC是本發(fā)明的聚合物-藥物結(jié)合物，2P、7P和ArbP是可比較的聚合物-藥物組合物，其中紫杉醇被物理包封在羧酸官能化的丁基橡膠中而不是結(jié)合于丁基橡膠，并且S1和S2是SIBS-紫杉醇組合物，其中紫杉醇被物理包封在SIBS中。應(yīng)注意在大部分時(shí)間過程中，2C和7C重疊。

圖2示出了C2C12細(xì)胞的共聚焦顯微圖像：A)2.1a；B)2.4a；C)2C，示出具有細(xì)胞粘附的罕見區(qū)域；D)2C，示出更典型的表面的區(qū)域；E)7C；F)對(duì)于不同薄膜的細(xì)胞/mm²，示出在2C和7C上統(tǒng)計(jì)學(xué)上減少的細(xì)胞數(shù)目(*P<0.05)。用DAPI來染色細(xì)胞核以及用Alexa Fluor 568鬼筆環(huán)肽來染色細(xì)胞骨架。所有圖像都是相同的放大倍數(shù)且每個(gè)圖像表示0.4mm x 0.4mm的區(qū)域。