[發明專利]聚合物納米粒子冷凍干燥物及其制備方法

有效

• 申請號: 201580072080.4
• 申請日: 2015-12-28
• 公開（公告）號: CN107106496B
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 李思元;金京楷;徐敏孝
• 申請（專利權）人: 株式會社三養生物制藥
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/34;C08J3/12;C08L67/04
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛;張晶

本發明涉及聚合物納米粒子冷凍干燥物及其制備方法。所述聚合物納米粒子冷凍干燥物是通過包括對聚合物納米粒子水溶液進行退火的步驟的冷凍干燥過程來處理而獲得，所述聚合物納米粒子水溶液包含兩親性嵌段共聚物、具有羧基端基的聚乳酸衍生物及冷凍干燥助劑，并且所述聚合物納米粒子冷凍干燥物在大氣壓狀態下通過水性溶劑進行重建時，在5分鐘內得到重建。

技術領域

本發明涉及易于重建的聚合物納米粒子冷凍干燥粉末或塊狀物及其制備方法，更詳細地，涉及在大氣壓下以注射用稀釋液進行重建時，在5分鐘內容易得到重建的聚合物納米粒子冷凍干燥粉末或塊狀物及其制備方法，所述聚合物納米粒子冷凍干燥粉末或塊狀物是通過包括對聚合物納米粒子水溶液進行退火的步驟的冷凍干燥過程來處理而獲得，所述聚合物納米粒子水溶液包含兩親性嵌段共聚物、具有羧基端基的聚乳酸衍生物及冷凍干燥助劑。

背景技術

已知聚合物納米粒子是用于將藥物特異性地輸送到患者的病灶部位的有效手段。尤其，由生物降解性聚合物組成的納米粒子在體內緩慢分解并消失，因此，其生物相容性優異，從而實際上正適用于納米醫藥品中。但是，這種生物降解性聚合物的納米粒子在水溶液中不穩定，從而通常使用時以需要重建的冷凍干燥劑型制備。此時，與普通冷凍干燥注射劑相比，由于聚合物的特性，將聚合物納米粒子重新分散到注射介質等中時需要相對更長時間，導致實際使用中具有困難。

公知的制備聚合物納米粒子的方法有透析法、乳化法、有機溶劑蒸發法等各種方法。韓國第10-2009-0049239號公開專利中公開了一種聚合物膠束的制備方法，所述方法為將溶于有機溶液的氨甲喋呤滴加到甲氧基聚乙二醇與殼聚糖的共聚物水溶液中，并用蒸餾水透析該混合溶液后進行冷凍干燥。此外，美國US2009/0036389A1號公開專利中公開了以下方法，即，用與水具有混溶性且沸點低于水的沸點的溶劑(即，乙腈、甲醇、乙醇及丙酮)溶解兩親性嵌段共聚合物和疏水性藥物，并以恒定的速度將充分量的水加到其中以形成膠束，并添加冷凍干燥助劑后去除有機溶劑，再次進行冷凍干燥。此外，韓國第10-0421451號授權專利中提供了含有藥物的聚合物膠束組合物的制備方法，所述方法包括：a)將兩親性嵌段共聚物和疏水性藥物溶解在有機溶劑中，然后蒸發有機溶劑來制備藥物-聚合物基體，其中，所述兩親性嵌段共聚物為由親水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)組成且疏水性嵌段(B)的末端被用于提高與疏水性藥物的親和性的官能團取代；b)將藥物-聚合物基體溶解于水，從而制備封裝有藥物的聚合物膠束水溶液；c)將聚合物膠束水溶液進行冷凍干燥后進行滅菌。韓國第10-0531269號授權專利和美國US7,311,901B2號授權專利中提出了一種制備聚合物納米粒子的方法，所述方法為將兩親性嵌段共聚物、聚乳酸衍生物的一價金屬鹽及疏水性藥物一起溶解在揮發性有機溶劑中，從而制備均質的溶液，然后通過減壓蒸餾去除有機溶劑，再向其中添加水來制備混合膠束，然后添加二價金屬陽離子。然而，上述專利均沒有涉及關于具體的冷凍干燥方法和冷凍干燥后的重建時間的內容。

國際WO2003/005992A1號公開專利中提出了一種改善冷凍干燥后的再溶解性的方法，所述方法為在由兩親性嵌段共聚物組成的含有藥物的聚合物膠束中添加選自糖類和聚乙二醇中的一種以上的穩定劑。然而，該方法具有在作為常規的冷凍干燥劑的糖類中添加額外的作為賦形劑的聚乙二醇的問題。優選地，希望在不使用這種額外的賦形劑的情況下，僅通過特定構成的冷凍干燥條件來改善再溶解性。

另外，雖然在美國US2014/0199286A1號公開專利、日本JP2008-231067號公開專利及日本JP2007-526329A號公開專利中公開了冷凍干燥循環對冷凍干燥制劑的影響，但是US2014/0199286A1號中是以由蛋白質、磷酸鈉、甘露醇，海藻糖及聚山梨醇酯組成的制劑為對象，JP2008-231067A號中是以僅由喹諾酮類抗菌劑與pH調節劑組成的制劑為對象，JP2007-526329A號中是以含有蛋白質或核酸、病毒的制劑為對象等，并不是以使用兩親性嵌段共聚物等的聚合物制劑為對象。到目前為止，尚未公開改善聚合物制劑的冷凍干燥方法的方法。

發明內容

要解決的技術問題