[發明專利]聚合物納米粒子冷凍干燥物及其制備方法

有效

• 申請號: 201580072080.4
• 申請日: 2015-12-28
• 公開（公告）號: CN107106496B
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發明（設計）人: 李思元;金京楷;徐敏孝
• 申請（專利權）人: 株式會社三養生物制藥
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K47/34;C08J3/12;C08L67/04
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛;張晶

1.聚合物納米粒子的冷凍干燥物的制備方法，通過對聚合物納米粒子溶液進行冷凍干燥處理來制備聚合物納米粒子的冷凍干燥物，

其中，所述聚合物納米粒子溶液包含：包含親水性嵌段A和疏水性嵌段B的A-B、A-B-A或B-A-B形態的兩親性嵌段共聚物、具有羧基端基的聚乳酸衍生物、冷凍干燥助劑和作為水難溶性藥物的紫杉醇或多西紫杉醇；

所述聚合物納米粒子溶液的聚合物濃度為120mg/ml以下；

所述冷凍干燥處理包括：

a)第一冷凍步驟，在-10～-45℃的溫度范圍內將所述聚合物納米粒子溶液進行冷凍，

b)退火步驟，將第一冷凍的所得產物升溫至-25～0℃的溫度范圍，

c)第二冷凍步驟，在-10～-45℃的溫度范圍內將退火的所得產物進行冷凍，

d)第一干燥步驟，在低于0℃的溫度且減壓條件下將第二冷凍的所得產物進行干燥，以及

e)第二干燥步驟，在0℃以上的溫度且減壓條件下將第一干燥的所得產物進行干燥；和

f)將所得產物投入到小瓶中，并在真空狀態下密封所述小瓶；

其中，所述聚合物納米粒子的冷凍干燥物在大氣壓下通過水性溶劑進行重建時，在5分鐘內得到重建；

所述冷凍干燥助劑的含量為冷凍干燥組合物總干重的10-60重量％；

所述親水性嵌段A選自聚乙二醇、單甲氧基聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及聚丙烯酰胺；所述疏水性嵌段B選自聚丙交酯、聚乙交酯、聚二氧雜環己烷-2-酮、聚己內酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚丙交酯-己內酯共聚物、聚丙交酯-二氧雜環己烷-2-酮共聚物及聚乙交酯-己內酯共聚物；所述親水性嵌段A的數均分子量為500～50000道爾頓；所述疏水性嵌段B的數均分子量為500～50000道爾頓；

所述具有羧基端基的聚乳酸衍生物的數均分子量為500～5000道爾頓；

所述第一冷凍是在初始溫度為0～35℃、最終溫度為-10～-45℃、降溫時間為0.5～24小時及降溫后的維持時間為0.5～24小時的條件下進行，

所述退火是在初始溫度為-10～-45℃、最終溫度為-25～0℃、升溫時間為0.5～24小時及升溫后的維持時間為0.2～12小時的條件下進行，

所述第二冷凍是在初始溫度為-25～0℃、最終溫度為-10～-45℃、降溫時間為0.5～24小時及降溫后的維持時間為0.5～24小時的條件下進行，

所述第一干燥是在真空度為50～500毫托、干燥溫度為-45～低于0℃及干燥時間為24～96小時的條件下進行，

所述第二干燥是在真空度為50～500毫托、干燥溫度為0～50℃及干燥時間為6～48小時的條件下進行；以及

所述冷凍干燥物的平均孔隙大小為70μm以上；

所述具有羧基端基的聚乳酸衍生物是選自D,L-聚乳酸、D-聚乳酸、聚扁桃酸、D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物、D,L-乳酸和扁桃酸的共聚物、D,L-乳酸和己內酯的共聚物及D,L-乳酸和1,4-二氧雜環己烷-2-酮的共聚物中的一種以上的末端羧基上結合有堿金屬離子的聚乳酸衍生物。

2.根據權利要求1所述的聚合物納米粒子的冷凍干燥物的制備方法，其中，所述兩親性嵌段共聚物的親水性嵌段A的數均分子量為500～20000道爾頓，所述疏水性嵌段B的數均分子量為500～20000道爾頓。

3.根據權利要求2所述的聚合物納米粒子的冷凍干燥物的制備方法，其中，以重量比為基準，所述兩親性嵌段共聚物的親水性嵌段A與疏水性嵌段B的組成比為2:8～8:2。

4.根據權利要求1所述的聚合物納米粒子的冷凍干燥物的制備方法，其中，所述聚合物納米粒子溶液進一步包含二價或三價的金屬離子的鹽。

5.根據權利要求4所述的聚合物納米粒子的冷凍干燥物的制備方法，其中，所述二價或三價的金屬離子選自鈣Ca²⁺、鎂Mg²⁺、鋇Ba²⁺、鉻Cr³⁺、鐵Fe³⁺、錳Mn²⁺、鎳Ni²⁺、銅Cu²⁺、鋅Zn²⁺及鋁Al³⁺。