[發明專利]使用靶向Hsp47和p21的RNAi分子的惡性腫瘤治療組合物和方法

在審

• 申請號: 201580071234.8
• 申請日: 2015-12-28
• 公開（公告）號: CN108024961A
• 公開（公告）日: 2018-05-11
• 發明（設計）人: 應文斌;米田明弘;田村保明;味吞憲二郎;B·馬杰蒂;劉繼華
• 申請（專利權）人: 日東電工株式會社
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/7088;A61K31/713
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 楊宏軍;牛蔚然

本發明提供了通過向所述哺乳動物施用治療有效量的含RNAi分子的組合物從而在有需要的哺乳動物中預防或治療惡性腫瘤的方法和組合物，所述RNAi分子能具有降低Hsp47表達的活性，或者是對Hsp47和P21有活性的RNAi分子的組合。

技術領域

本發明涉及由基于核酸的分子構成的生物藥物和治療劑領域。更具體地，本發明涉及用于遞送RNA干擾劑以預防、治療或改善涉及惡性腫瘤的病癥和疾病的影響的方法和組合物。

序列表

本申請包括2015年12月20日創建的、名為ND5123767WO_SL.txt、以電子方式作為ASCII文件提交的序列表，其大小為100,000字節，并且通過引用的方式整體并入本文。

背景技術

惡性腫瘤的生長與細胞外基質(ECM)有關。分子伴侶“熱休克”蛋白Hsp47參與調節ECM基因轉錄網絡。

Hsp47表達可以在乳腺癌和其他癌癥中被激活。減少Hsp47可以減少乳腺癌細胞的生長，并限制腫瘤生長。

Hsp47的表達增加可能是乳腺癌患者生存結果差的因素。Hsp47表達可能促進癌癥進展，部分是通過增加ECM蛋白而導致的。參見例如Cancer Res,2015,75(8)；1580-91。

Hsp47可以在胰腺癌中高度表達。Hsp-47可能是口腔癌檢測有用的特異性標記物。

Hsp47或其同源基因序列公開為例如GenBank登錄號ABO 10273(人)，X60676(小鼠)或M69246(大鼠，gp46)。

已經公開了用于抑制Hsp47的藥劑用于抑制纖維化。參見例如US 8,173,170 B2和US 8,710,209 B2。然而，關于抑制Hsp47在惡性腫瘤發展、進展和生長中的影響的信息有限。

p21是由CDKN1A基因編碼并屬于CIP/KIP家族的細胞周期調節蛋白。該蛋白具有通過結合復合物抑制細胞周期蛋白CDK-復合物的作用從而在G1期和G2/M期抑制細胞周期進展的功能。具體來說，p21基因經腫瘤抑制基因之一p53激活。據報道，由于DNA損傷等激活p53時，p53激活p21，使得細胞周期在G1期和G2/M期停滯。

p21在多種人類癌癥(包括前列腺癌、宮頸癌、乳腺癌和鱗狀細胞癌)中過表達，在許多情況下，p21上調與腫瘤分級、浸潤性和侵襲性呈正相關。參見例如Chang等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2000,Vol.97,No.8,pp.4291-96。也報道了，p21的上調與許多形式的癌癥，包括腦、前列腺、卵巢、乳腺和食道細胞癌的致瘤性和預后差相關。參見例如Winters等,Breast Cancer Research,2003,Vol.5,No.6,pp.R242-R249。此外，該疾病可以是年齡相關疾病，包括動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、淀粉樣變性和關節炎。參見例如Chang等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2000,Vol.97,No.8,pp.4291-96。

迫切需要方法和組合物來開發惡性腫瘤患者的治療方法，例如用于抑制Hsp47和p21表達的siRNA序列、化合物和結構。

人們需要用于預防或治療惡性腫瘤的方法和組合物。持續需要用于預防、治療或減少惡性腫瘤的靶向Hsp47、p21和其他結構的RNAi分子和組合物。

發明內容

本發明涉及通過用Hsp47的siRNA抑制劑、以及Hsp47抑制劑與p21的抑制劑的組合進行的治療可以在體內減少惡性腫瘤大小的驚人發現。