[發明專利]光學活性的質子泵抑制劑化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201580070932.6
• 申請日: 2015-12-25
• 公開（公告）號: CN107428726B
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: 中村榮一;勞倫·伊利斯;大平落洋二;泉拓洋;西口茂信
• 申請（專利權）人: 國立大學法人東京大學;東和藥品株式會社
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61K31/4439;A61P1/04;A61P43/00;C07C251/24;C07B61/00;C07F15/02
• 代理公司: 北京東方億思知識產權代理有限責任公司 11258
• 代理人: 張永玉

本發明提供一種光學活性的質子泵抑制劑化合物的制備方法，通過將結構如式(1)所示的硫化物或者其鹽在結構如式(3)所示的手性配體的存在下，使用鐵鹽，使用過氧化氫進行氧化，制備結構如式(2)所示的光學活性的亞砜類或者其鹽的方法，能夠高成品率的以及高對映選擇性的、并且安全的低成本的制備高純度的光學活性的質子泵抑制劑化合物。式中的A表示CH或者N；R¹表示氫原子、被鹵素原子取代的烷基、或者被鹵素原子取代的烷氧基；R²有1～3個，分別獨立地表示烷基、二烷基氨基、或者表示被鹵素原子或者烷氧基取代的烷氧基；R³分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基等；R⁴表示叔烷基；*以及**分別表示R?構型或者S?構型。

技術領域

本發明涉及一種光學活性的質子泵抑制劑化合物的制備方法。更詳細而言，是一種在手性配體的存在下，使用鐵鹽通過不對稱氧化反應制備光學活性的質子泵抑制劑化合物的方法。

背景技術

質子泵抑制藥物，是一種作用于胃的壁細胞的質子泵，從而抑制胃酸分泌的藥物，其被用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、非糜爛性胃食管反流癥、或者卓-艾綜合征 (Zollinger-Ellison綜合征)的治療、以及被用于對胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃MALT淋巴瘤、特發性血小板減少性紫癜、早期胃癌進行內視鏡切除后，胃或者幽門螺桿菌感染胃炎中的幽門螺桿菌的除菌的輔助治療。作為質子泵抑制劑化合物，例如可以列舉已經公開的如下所示的奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、替那拉唑、泮托拉唑、來明拉唑、右旋蘭索拉唑為代表的苯并咪唑類或者咪唑并吡啶類的化合物等。在本說明書中，在質子泵抑制劑化合物的苯并咪唑類或者咪唑并吡啶類的化合物的用語中包含中性的形式或者鹽的形式，或者這兩種形式都包含于其中。

【化1】

質子泵抑制化合物，基于其共通的特征的結構中所含有的亞砜類的硫原子的立體結構，存在S-異構體、R-異構體以及外消旋體。就奧美拉唑而言，稱為外消旋體奧美拉唑，其中的S-異構體被稱為埃索美拉唑，市場上有銷售。埃索美拉唑是一種與奧美拉唑相比，作為藥物代謝動力學以及藥物效應動力學效果的個體間差異小，能夠發揮出比奧美拉唑的臨床效果顯著的目的而開發的藥物。因此，質子泵抑制劑化合物中，由于光學活性物質與外消旋體相比較，能夠預期更好的臨床效果，所以，希望一種高效率的制備其光學活性物質的方法。

在專利文獻1中，記載了一種通過光學活性的酸和酯將外消旋體的奧美拉唑進行誘導，并通過分離非對映體從而制備埃索美拉唑的方法。然而，由于該制備方法需要多個步驟的過程，并且需要廢棄其他的光學異構體，所以并非為優選的方法。

在非專利文獻1以及專利文獻2中，記載了一種通過不對稱氧化制備光學活性物質的埃索美拉唑的方法。在該方法中，使用鈦作為催化劑，使用(S，S)-酒石酸二乙酯作為手性配)，使用過氧化氫異丙苯作為氧化劑，據報道獲得了94％ee以上的對映選擇性。然而，記載了使用該鈦催化劑的不對稱氧化反應沒有可再現性，特別是在小規模的情況下，雖然記載了在4摩爾％的催化量下獲得91％ee的不對稱氧化，但是，當在大規模的情況下，使用該催化量沒有再現高的不對稱氧化，例如記載了需要使用30摩爾％的催化量。因此，在工業生產規模中，需要大量的催化劑以及手性配體，另外，這些催化劑、手性配體以及氧化劑的價格昂貴，存在不適宜廣泛應用的問題。

在專利文獻3以及專利文獻4中，記載了將非專利文獻1中的方法適用于蘭索拉唑等其他的質子泵抑制劑化合物的實施例。在專利文獻5中，記載了在非專利文獻1的方法中，使用光學活性的扁桃酸甲基代替酒石酸衍生物制備埃索美拉唑的方法。在上述的專利文獻3～ 5的制備方法中，與非專利文獻1的方法相同，都使用了大量的鈦催化劑。

在專利文獻6中，記載了在非專利文獻1的方法中，使用鋯或者鉿代替鈦催化劑制備泮托拉唑等的旋光活性異構體的制備方法。然而，催化劑、手性配體以及氧化劑的價格高昂，存在不適宜廣泛應用的問題。