[發(fā)明專利]5-氨基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮鈉鹽的晶形、含其的藥物制劑及其生產(chǎn)方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580068567.5
• 申請日: 2015-12-18
• 公開（公告）號: CN107567437B
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: T·馬丁;J·布羅伊;W·布里施;D·科塞爾;B·魯?shù)律釥?/a>;M·尼德邁爾;J·馮韋格爾
• 申請（專利權(quán)）人: 麥翠奧制藥公司
• 主分類號: C07D237/32
• 分類號: C07D237/32;A61P37/06
• 代理公司: 北京林達劉知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇

本發(fā)明涉及對5?氨基?2,3?二氫酞嗪?1,4?二酮鈉提供一種新的晶形、此形式用于醫(yī)療目的的用途、用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明所述晶形的方法、以及包含所述形式的藥物制劑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及提供具有有利性質(zhì)的5-氨基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮鈉鹽的新晶形，含有所述晶形的藥物制劑，和用于生產(chǎn)所述晶形的方法。

本發(fā)明具體而言涉及提供用于醫(yī)療目的的5-氨基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮鈉鹽的新晶形。

背景技術(shù)

相當(dāng)長時間以來具有免疫調(diào)控(immunomodulatory)效應(yīng)的化合物是本領(lǐng)域已知的。5-氨基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮鈉鹽也屬于這些化合物。這種化合物從EP1203587A1中已知并且具有以下基本結(jié)構(gòu)(未示出Na+)：

以上基本結(jié)構(gòu)也稱為魯米諾。其他常見的同義術(shù)語是3-氨基鄰苯二甲酰肼、3-氨基苯二甲酰肼、鄰氨基鄰苯二甲酰肼和鄰氨基苯二甲酰肼。從現(xiàn)有技術(shù)中已知5-氨基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮堿金屬鹽以不同水合形式結(jié)晶為固體。在現(xiàn)有技術(shù)中，具體而言描述了鈉鹽的二水合物(RU2113222C1)和鉀鹽的三水合物和它們的混合形式(RU2211036C2)。另外，從科學(xué)文獻中已知5-氨基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮堿金屬鹽的晶體結(jié)構(gòu)在其水合階段上有部分差異。對鉀鹽無水物、鋰鹽一水合物、銣鹽二水合物、銫鹽三水合物和鈉鹽六水合物提供結(jié)構(gòu)表征(參照Guzei等人(2013)：Journal of Coordination Chemistry，66：21，3722-3739)。此外，已在結(jié)構(gòu)上表征了鈉鹽的二水合物以及兩種多晶型無水物。自含有所述無水形式的兩者或所有三種形式的混合物進行表征(參照Rybakov等人(2014)：Crystallography Reports，59，383-393)。

5-氨基-2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮鈉鹽無水物的純晶形首先在WO2011/107295A1中描述為形式I和形式II。WO2011/107295A1中所公開的晶形由以D或2-θ值表示的X射線粉末衍射圖來表征，其中“D”表示晶面間距并且“2-θ”表示以度計的2-θ角。晶面間距D(還為d)描述兩個連續(xù)晶格面之間的垂直距離。布拉格角θ(θ)指的是由入射X射線束在晶體的晶格層處反射、從而產(chǎn)生X射線衍射圖案所得的特征角。兩個參數(shù)經(jīng)由布拉格(Bragg)公式連接：

nλ＝2dsin(θ)。

晶體通過這些特征值d和θ來必然和充分地表征。

WO2011/107295A1中所公開的D值對于形式I而言

為13.5、6.9、5.2、4.6、3.9、3.5、3.4、3.3、3.1和3.0；并且對于形式II而言

為12.9、7.9、7.1、6.5、5.3、4.0、3.7、3.6、3.3和3.2。

所公開的2-θ角對于形式I而言

為6.5、12.7、16.9、19.3、22.8、25.8、26.6、27.2、28.7和30.3；并且對于形式II而言

為6.8、11.2、12.5、13.7、16.7、22.4、24.3、24.9、27.2和27.8。

另外，報告了反射的相對強度。

WO2011/107295A1還列舉了針對形式I以及形式II的多個相當(dāng)復(fù)雜的生產(chǎn)方法。