[發明專利]以二環式含氮芳香族雜環酰胺化合物作為有效成分的藥物組合物

在審

• 申請號: 201580067347.0
• 申請日: 2015-12-08
• 公開（公告）號: CN106999489A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: 長島建之
• 申請（專利權）人: 安斯泰來制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/497
• 分類號: A61K31/497;A61K31/496;A61P35/00;A61P43/00;C07D401/14
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司11219
• 代理人: 魯雯雯,金龍河

技術領域

本發明涉及一種與線粒體復合物I相關的各種癌癥、特別是大腸癌、白血病和/或惡性淋巴瘤的治療用藥物組合物，其以二環式含氮芳香族雜環酰胺化合物或其制藥學上可接受的鹽作為有效成分。

背景技術

大腸癌為在世界范圍內罹患率和致死率高的癌癥，在日本，罹患率也逐年增加。作為其原因，可以列舉與飲食生活的歐美化相伴隨的肥胖、吸煙、運動不足等(Jpn.J.Clin.Oncol.2013,43:685-694)。在大腸癌的治療中，最有效的手段為外科手術，近年化學療法和放射線療法等的進步也很顯著。以歐美為中心進行了大規模的臨床試驗，結果表明，組合多種抗癌劑的化學聯合療法對于大腸癌而言有效，有助于腫瘤萎縮和預后延長(J.Clin.Oncol.2004,22:229-237)。進而，在化學療法基礎上，抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抗體、抗表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)抗體之類的分子靶向藥也作為首選藥，用于與化學療法的聯合使用中，今后也期待分子靶向藥的開發。

關于大腸癌，已知在形成以后可確認到多個癌相關基因的突變，其中約40％中，與磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)通路相關的分子中產生了基因突變，例如有報道指出，在作為PI3K的p110α催化單元的PIK3CA中發生了突變(Nature.2005,436:792)。當PI3K活化時，稱為Akt的絲氨酸/蘇氨酸激酶被磷酸化而活化。存在于Akt的下游的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)為絲氨酸/蘇氨酸激酶，已經鑒定其為雷帕霉素靶標，在細胞增殖、生存等的調節中承擔著主要作用。PI3K/Akt/mTOR通路的異常信號亢進在癌細胞的增殖、生存中起到重要的作用(Oncologist.2011,16:404-414)。此外，有報道指出，約10％的大腸癌存中，鼠科肉瘤病毒癌基因同源物b1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog b1，BRAF)基因存在突變(Nature.2002,417:949-954)。該突變使有絲分裂原激活蛋白(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路活化，誘導MAPK靶分子的異常的表達亢進。還已知上述PI3K/mTOR通路和RAF/MAPK通路是交互作用的(クロストーク)(Cell.2005,121:179-193)。

在日本，被診斷為白血病的患者中，90％以上為20歲以上的成人，2008年，患者人數全年為約11,000例(公益財團法人癌研究振興財團：癌癥統計2013)。其中，被診斷為急性髄系白血病(acute myeloid leukemia；AML)的患者上升到全年約3,800例(CancerMPact(注冊商標),Japan February 2010,v1.1)。AML的青壯年患者中，60％至80％通過標準療法而實現完全緩解(complete remission；CR)，5年無病生存率為將近30％～40％(Hematology Am.Soc.Hematol.Educ.Program2005,143)。60歲以上的患者的治療成績差，CR率為40％至55％，長期生存率也低。緩解率和總生存率除了依賴于年齡以外，也依賴于細胞遺傳學因素、骨髄障礙(骨髄增生異常綜合征等)的既往病史、并發癥等多種因素。

在日本，作為針對未經治療的成人AML患者的標準緩解導入療法，進行阿糖胞苷和蒽環霉素(道諾紅菌素或伊達比星)的聯合使用治療(白血病治療手冊(白血病治療マニュアル)修訂版第3版,南江堂,2009,27)。通過該治療，約80％的患者得以完全緩解，但其中約70％會復發，維持緩解狀態、長期生存的患者不過為30％左右。此外，還存在約15％的患者對初次緩解導入療法有抗性。從而，在AML的治療中，現在的治療法依然不能說充分，以改善AML患者的預后為目標而開發新藥劑的意義很大。

有報道指出，在急性白血病中，PI3K/Akt/mTOR通路持續且異常地活化(Cancer Lett.2014,346:188-196)。進而，最近公開了如下發現：在AML細胞中，線粒體呼吸鏈的活性降低，因此對于呼吸鏈抑制劑的敏感性高(Blood.2015,125:2120-2130)。