[發(fā)明專利]用于藥物制劑的(S)?N?(3?(6?異丙氧基吡啶?3?基)?1H?吲唑?5?基)?1?(2?(4?(4?(1?甲基?1H?1,2,4?三唑?3?基)苯基)?3,6?二氫吡啶?1(2H)?基)?2?氧代乙基)?3?(甲硫基)吡咯烷?3?甲酰胺組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580066357.2
• 申請日: 2015-12-14
• 公開（公告）號: CN106999474A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發(fā)明（設計）人: D.巴爾;李永吉;A.李;W.A.小馬里納羅;張丹;T.馮
• 申請（專利權）人: 默沙東公司
• 主分類號: A61K31/416
• 分類號: A61K31/416;A61K31/435;C07D403/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 張宇騰,萬雪松

發(fā)明背景

WO2009/105500描述了ERK 抑制劑，包括用于制備它們的程序和用于制備包含ERK 抑制劑的藥物組合物的程序。所描述的藥物組合物包括用于直接施用給患者的固體形式制劑，包括粉劑、片劑、可分散的顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑；用于直接施用給患者的液體形式制劑，包括溶液劑、混懸劑和乳劑；適合于吸入的氣霧劑制劑；用于隨后施用給患者的意圖在使用前不久轉(zhuǎn)化為液體形式制劑（包括溶液劑、混懸劑和乳劑）的固體形式制劑；和用于直接施用給患者或經(jīng)由透皮貼劑施用的透皮組合物，包括乳膏劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑。

(S)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺，即WO2009/105500中描述的一種具體的ERK抑制劑，可以以若干種結(jié)晶形式以及無定形形式存在。在制劑加工過程中，某些形式，諸如(S)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺結(jié)晶形式1 HCl，可以轉(zhuǎn)化成其它形式。取決于工藝條件，(S)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺結(jié)晶形式1 HCl的碾壓可以導致大量的(S)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺無定形游離堿的產(chǎn)生，并且機械應力可以導致大量的(S)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺無定形HCl的產(chǎn)生。為了高效地制備安全和有效的用于施用給患者的口服(S)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺結(jié)晶形式1 HCl藥物片劑和膠囊組合物，產(chǎn)生最小化從結(jié)晶形式1 HCl向無定形游離堿和無定形HCl鹽形式的轉(zhuǎn)化的(S)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺顆粒是非常合乎需要的。

本發(fā)明提供了(S)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺結(jié)晶形式1 HCl的顆粒，其用于高效的制備適合于安全和有效的口服施用給患者的包含(S)-N-(3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)-1-(2-(4-(4-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-氧代乙基)-3-(甲硫基)吡咯烷-3-甲酰胺結(jié)晶形式1 HCl的片劑和膠囊。

發(fā)明概述