[發明專利]抗癌組合物

在審

• 申請號: 201580066235.3
• 申請日: 2015-12-03
• 公開（公告）號: CN106999432A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: G.維雷克
• 申請（專利權）人: 阿拉貢藥品公司
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K9/20;A61K47/38;A61K31/4439;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司72001
• 代理人: 彭昶,黃希貴

本發明涉及藥物制劑ARN-509，其可以施用于患有雄激素受體(AR)相關疾病或病癥的哺乳動物，具體地是人，所述AR相關疾病或病癥具體地是癌癥，更具體地是前列腺癌，包括但不限于去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、未經化療轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發性激素敏感性前列腺癌，或高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。在一個方面，這些制劑包含ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的固體分散體。在一個方面，ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的固體分散體可通過如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：熔融擠出包含ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的混合物并且任選地隨后研磨所述熔融擠出的混合物。在一個方面，ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的固體分散體可通過如下方式獲得，具體地通過如下方式獲得：噴霧干燥包含溶解于合適溶劑中的ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的混合物。

ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的固體分散體還可以用藥學上可接受的載體配制成藥物制劑，這種制劑提供改善的穩定性或改善的儲存壽命。本發明的制劑提供快速的藥物釋放。使用本發明的制劑可以減輕患者(具體地癌癥患者)的服藥負擔，并因此可以提高治療依從性和治療效率。

附圖

圖1：ARN-509 B型的X射線衍射(XRD)圖。

圖2：ARN-509 B型的紅外光譜。

圖3：ARN-509 B型的差示掃描量熱(DSC)曲線。

具體實施方式

ARN-509是雄激素受體(AR)的有效且特異性拮抗劑。ARN-509的作用機制是通過抑制AR核轉位和DNA與雄激素反應元件的結合來拮抗雄激素受體信號傳導。

雄激素與雄激素受體的作用與許多疾病或病癥有關，諸如雄激素依賴性癌癥、女性男性化以及痤瘡等等。減弱雄激素與雄激素受體的效應和/或降低雄激素受體濃度的化合物可用于治療其中雄激素受體起作用的疾病或病癥。

AR相關的疾病或病癥包括但不限于，良性前列腺增生，多毛癥，痤瘡，前列腺的腺瘤和腫瘤，含有雄激素受體的良性或惡性腫瘤細胞，超多毛癥，脂溢性皮炎，子宮內膜異位癥，多囊卵巢綜合征，雄激素源性脫發，性腺機能減退，骨質疏松癥，抑制精子形成、性欲，惡病質，厭食癥，對年齡相關的降低睪酮水平的雄激素補充，前列腺癌，乳腺癌，子宮內膜癌，子宮癌，潮熱，肯尼迪病、肌無力和萎縮，皮膚萎縮，骨質疏松，貧血癥，動脈硬化，心血管疾病，能量損失，健康喪失，2型糖尿病，以及腹部脂肪堆積。鑒于AR在前列腺癌發生和進展中的核心作用，ARN-509可用于治療癌癥，具體地治療前列腺癌，包括但不限于去勢抵抗性前列腺癌、轉移性去勢抵抗性前列腺癌、未經化療轉移性去勢抵抗性前列腺癌、生化復發性激素敏感性前列腺癌，或高風險非轉移性去勢抵抗性前列腺癌。

ARN-509的化學結構是：

ARN-509或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺目前在處于臨床開發階段，用作填充到軟膠囊中的非水性、基于脂質的溶液，每粒軟膠囊含有30mg ARN-509。正在研究中的口服日劑量為240mg/天(或8粒軟膠囊)。已經發現，在使用中，含有ARN-509的軟膠囊的儲存壽命僅為6個月并且需要冷鏈儲存。

本發明的一個方面涉及藥物制劑，具體地涉及固體藥物制劑，更具體地涉及用于口服ARN-509的固體藥物制劑，其中這些制劑具有改善的穩定性，更長的儲存壽命，給患者(具體地癌癥患者)提供快速的藥物釋放或帶來更小的服藥負擔。本發明的藥物制劑提供了增加治療依從性和治療效率的手段。

本發明的一個方面是包含ARN-509、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物和HPMCAS的固體分散體。