[發明專利]組合物

在審

• 申請號: 201580065549.1
• 申請日: 2015-11-16
• 公開（公告）號: CN106999438A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: H·N·E·史蒂文斯;A·B·穆萊恩;D·史密斯;F·J·麥克杜格爾;V·布哈德瓦
• 申請（專利權）人: 藥品配送國際有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K47/44;A61K47/38
• 代理公司: 北京市聯德律師事務所11361
• 代理人: 黃大正,王璐

技術領域

本發明涉及一種壓制包衣片劑，其通過侵蝕包圍核心的釋放屏障來提供活性成分從片劑核心的延遲釋放。

背景技術

對許多疾病狀態的治療都期望具有在延遲期后釋放活性藥物成分的能力。例如，受晝夜節律影響的那些疾病(參見Stevens HNE Chronopharmaceutical Drug Delivery J.Pharm Pharmac.,50(s)5(1998))。一些通過口服施用期望其在延遲期后釋放的藥劑來進行的治療是已知的。此類治療可以用于在受試者正在睡覺時釋放藥物或者根據特定治療方案來治療病癥。這種已知的時間延遲釋放機制利用復雜的制造過程和/或依賴于“破裂”機制，在所述“破裂”機制中與胃腸液的接觸導致所述片劑溶脹和結構性破裂從而在限定時間段后釋放藥物。這種破裂機制的特點為包圍填充有藥物的核心的外部釋放屏障在片劑核心溶脹后突然破裂，從而形成開放的‘蛤殼’構造。通過這種機制，藥物釋放可能在運動性差、含有粘性或固體內腔內容物、或糞便壓實、水可用性有限的胃腸道區域中被物理性阻礙。因此，由于無法或不能完全開放并且相對完整地通過胃腸道，這種已知的延遲釋放片劑可能無法完全釋放藥物而不合格，或導致在片劑已經通過旨在進行藥物局部遞送的胃腸道部分之后觸發釋放。

技術人員在設計釋放屏障時可以使用許多策略來控制藥物從核心釋放。可以使用基于聚合物膜的構造，但是這些構造往往是復雜和昂貴的，并且通常使用溶劑進行加工。替代和更簡單的策略涉及包含蠟和崩解劑的釋放屏障構造；崩解劑在暴露于液體時溶脹，并使基本上由蠟保持在一起的釋放屏障的表面弱化，直到片劑表面處的屏障開始被侵蝕，并逐漸繼續直到所有屏障層被去除，隨后藥物從內部核心片劑中釋放。然而，崩解劑的選擇非常廣泛，并且難以預測當摻入蠟屏障時它們將如何在胃腸道中相互作用。

許多可選的崩解劑之一是低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)。由于L-HPC用于藥物制劑中，所以它們是本領域的技術人員所熟悉的。L-HPC不溶于水，反而吸收水分，從而擴大體積。因此，L-HPC通常因其在存在水的情況下快速擴大體積而被認為可用作崩解劑，并且還可以按等級(grades)用作粘合劑。然而，由本發明人所確定的通過組合不同等級L-HPC而得到的優點是新的。L-HPC的IUPAC名稱是2-羥丙基醚纖維素(低取代)。L-HPC與羥丙基纖維素共享相同的CAS號(即9004-64-2)。然而，L-HPC與羥丙基纖維素的不同之處在于以下事實：其在纖維素主鏈中包含更少的羥丙氧基。當在105℃下干燥1小時時，L-HPC含有不少于5.0重量％且不超過16.0重量％的羥丙氧基分子。

已經令人驚奇地發現，在基于蠟的釋放屏障中使用L-HPC的組合提供了對釋放延遲時期的更大范圍的控制，同時保持侵蝕的行為性質(behavioural property)。通常，本發明中的活性劑的延遲釋放是通過提供包含圍繞含有活性劑的核心的延遲釋放層的壓制包衣片劑來實現的。延遲釋放層可以包含蠟和兩種或更多種不同等級低取代羥丙基纖維素(L-HPC)的組合，例如較小粒度(例如LH32)和較大粒度(例如LH21)的組合。

發明內容

因此，在本發明的第一方面中，提供了一種用于延遲釋放活性成分的壓制包衣片劑，其包括：

(a)核心，其包含一種或多種活性成分；以及

(b)可侵蝕的延遲釋放屏障，其包圍核心并且包含蠟和兩種或多種等級的L-HPC，其中蠟和L-HPC以30％:70％至70％:30％的蠟與L-HPC的重量比提供。

可侵蝕的延遲釋放屏障提供活性成分從片劑釋放的延遲。一旦釋放開始，釋放的性質和速度就取決于核心的配方。此類核心制劑可能能夠在藥物釋放開始后數小時內(例如在2至12小時之間)以持續方式從核心釋放活性成分。或者，核心在釋放開始后5至80分鐘內釋放至少70％的活性劑。可侵蝕的屏障層獨立于核心的配方或活性成分內容物起作用。

不希望進一步受限，而是為了清楚起見，提出本發明的制劑能夠提供延遲的釋放曲線，其中延遲時間的范圍比常規蠟和單一L-HPC組合可以更廣泛地可控，同時保持了受控的侵蝕行為，這與現有技術的開放式蛤殼機構的破裂相反。本領域中已知的含蠟延遲釋放機構通常通過溶脹和破裂機制而不是本發明的侵蝕機制來工作(參見US2012/0177739A1，Vergnault等人)。本發明的方法使用各L-HPC等級的組合來提供延長的延遲時間，同時保持對屏障層的侵蝕。