[發明專利]羥考酮的苯甲酸綴合物、苯甲酸衍生物綴合物和雜芳基羧酸綴合物

在審

• 申請號: 201580064309.X
• 申請日: 2015-11-25
• 公開（公告）號: CN106999486A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: T·米克爾;S·岡瑟;S·貝拉;B·貝拉;J·堪薩斯;A·K·馬丁
• 申請（專利權）人: 凱姆制藥公司
• 主分類號: A61K31/485
• 分類號: A61K31/485;A61P25/36
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司44202
• 代理人: 郝傳鑫,熊永強

相關申請

本申請要求2014年11月25日提交的美國臨時申請62/084,246和2014年11月25日提交的美國臨時申請62/084,216的優先權，將其整體引入作為參考。

由聯邦政府資助的研究或開發

[不適用]

背景技術

阿片樣物質是高效的鎮痛藥且常被開具處方以治療急性和慢性疼痛。它們也常用作鎮咳藥。然而，阿片樣物質也產生欣快感且具有高度成癮性。因此，它們常被濫用，這帶來了社會問題和與健康相關的問題。

由于濫用的固有潛在性，人們期望在實踐中將含有阿片受體激動劑的任何藥物組合物制備成是對抗濫用或阻止濫用的。非法使用者為了實現阿片受體激動劑的立即釋放，例如，常試圖通過注射、濫用或篡改這些傳統阿片劑型而繞開這些劑型的延長釋放性質。

盡管嗎啡樣藥物特別是可待因、氫可酮和羥考酮具有成癮性和濫用潛在性，但最近幾十年，它們常被開具處方以治療嚴重的急性和慢性疼痛。這部分是因為目前沒有治療嚴重疼痛并不產生精神作用的替代療法，除了例如不太有效的非甾體抗炎藥(NSAIDS)或中樞鎮痛藥如對乙酰氨基酚，它們通常不足以治療嚴重的疼痛。因此，需要降低濫用潛在性。不幸的是，目前為止，所采取的傳統做法尚未解決該濫用問題。

羥考酮是由罌粟衍生的蒂巴因合成的半合成阿片樣物質。它通常是用于治療中度至中度嚴重的急性或慢性疼痛的麻醉止痛劑。然而，服用阿片類止痛劑如羥考酮用于緩解疼痛的患者可能會無意中成癮，例如身體上地成癮。隨著對阿片樣物質的耐受性的發展，需要更多的藥物來緩解疼痛，并產生最初以規定劑量才能達到的良好感覺。這會導致使用劑量的提高，如果不加以控制，可能會迅速導致成癮。在某些情況下，患者在大約三十天內變得非常沉迷。因此，醫療疼痛管理界對于抗濫用或阻嚇濫用阿片樣物質產品，如抗濫用或阻嚇濫用的羥考酮劑型和/或持續為中度至中重度疼痛提供疼痛緩解的產品，目前仍然存在需求。

發明內容

本申請利用阿片樣物質羥考酮與某些芳基羧酸的共價綴合，來降低羥考酮引起超劑量或濫用的潛在性，這是因為活性羥考酮的釋放需要在體內對綴合物(conjugate)進行酶促分解或代謝分解。芳基羧酸包括含有芳環結構的羧酸。本申請還提供一種或多種以綴合物的形式遞送羥考酮的方法，所述綴合物在口服給藥后釋放羥考酮同時對抗通過迂回途徑諸如靜脈內(注射,shooting)和鼻內給藥(嗅吸,snorting)而實施的濫用。

本申請在至少一個方面提供經綴合的羥考酮的緩慢/持續/受控/延長釋放組合物，其允許羥考酮和/或其活性代謝物在例如口服給藥后的安全治療窗內緩慢/持續/受控/延長遞送到人類或動物的血液系統中。本申請至少一些組合物/制劑可降低成癮/濫用潛在性和/或與羥考酮和類似阿片樣物質相關的其它常見副作用。

本申請要求保護的技術方案包括一種或多種組合物，該組合物具有羥考酮，所述羥考酮共價連接到至少一種芳基羧酸、其衍生物、其鹽或其組合。至少一種芳基羧酸共價連接到羥考酮的C-6烯醇互變異構體、羥考酮的C-14羥基，或者獨立選擇的芳基羧酸連接到羥考酮的C-6烯醇互變異構體和C-14羥基。

在一些實施方案中，芳基羧酸為具有以下結構的苯甲酸類：

其中，X、Y和Z獨立地選自H、O、S、NH和–(CH₂)_x–；R¹、R²和R³獨立地選自H、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、鹵素、鹵代烷基、烷基芳基、芳基烷基、雜環基、芳基烷氧基、環烷基、環烯基和環炔基；o、p、q獨立地選自0和1；以及x為1-10的整數，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。

在申請的另一方面，芳基羧酸可以是氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸的類似物、芬那酸、羥基苯甲酸、氨基羥基苯甲酸、水楊酸類似物或其衍生物。