[發明專利]制備吡喹酮的方法

有效

• 申請號: 201580062552.8
• 申請日: 2015-11-17
• 公開（公告）號: CN107108607B
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發明（設計）人: A·韋希特勒;H·扎勒-卡西姆;C·雅斯佩;J·科爾布;D·邁羅得
• 申請（專利權）人: 默克專利股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 張敏

本發明涉及在堿性條件下的對映體純的或對映體富集的吡喹酮的外消旋化的方法以及用于生產對映純的或對映體富集的形式的(R)?吡喹酮的方法，其包括外消旋化方法。

發明領域

本發明涉及使用堿性條件的對映體純的或對映體富集的吡喹酮的外消旋化的方法和涉及制備對映純的或對映體富集的形式的吡喹酮的方法，所述方法包括外消旋化方法。

發明背景

驅蟲吡喹酮以外消旋物的形式在上世紀八十年代初已被注冊、批準和商業化。然而，活性分子(優對映體)為(R)-對映體(P.Andrews,H.Thomas,R.Pohlke,J.SeubertMedical Research Reviews 3,147(1983))。

外消旋的吡喹酮通過大量方法可得(參見，等人，ChemMedChem 2010,5,1420–1434)。最先進的工業規模方法為原始的Merck方法和Shing-Poong方法或其變型之一。外消旋的吡喹酮具有令人反感的苦味。這導致接受性問題-尤其是在幼兒的治療中。(R)-吡喹酮優對映體被認為具有比(S)-吡喹酮劣對映體較不苦的味道(T.Meyer et al.(2009)PLoS Negl Trop Dis 3(1):e357)。因此存在對于對映體純的(R)-吡喹酮的成本有效的制造方法的強烈需求。

過去幾十年已消耗許多努力以開發用于(R)-吡喹酮或其類似物的制造方法。可以將這些方法分成兩組，首先是對映選擇性合成路線以及其次是使用外消旋過程結合手性拆分的方法。迄今為止，已報道了一些對映選擇性過程，但是它們全部是費力且成本高的。

Woelfle等人描述了通過(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸手性拆分吡喹酮前體吡喹胺(Praziquanamine)(1,2,3,6,7,11b-六氫-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮)(Resolution ofPraziquantel,M.Woelfle,J-P.Seerden,J.de Gooijer,Krees Pouwer,P.Olliaro,M.H.Todd,(2011)PLoS Negl.Trop.Dis5(9):e1260.doi:10.1371/journal.pntd.000260)。由于兩個結晶步驟必須達到足夠高的光學純度，所以該拆分實現的收率相當低。與該過程相關的另一問題在于使用以下順序可以完成費時費力的回收(S)-吡喹胺：乙酰化、氧化脫氫、氫化和最終脫酰化。除此以外，回收(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸導致問題，因為其易于皂化和酯交換。這兩個方面在生產規模上都是特別困難的。

Alberto Cedillo Cruz等人的Tetrahedron:Asymmetry(2014),25(2),133-140描述了在非手性相上色譜法分離非對映異構體萘普生-(R)/(S)-吡喹胺，((11bS)-和(11bR)-[(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-氧代丙基]-1,2,3,6,7,11b-六氫-2-4H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮，其由(S)-萘普生-酰氯和外消旋的吡喹胺合成。為了獲得(R)-吡喹胺，必須將(11bR)-[(2S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)-1-氧代丙基]-1,2,3,6,7,11b-六氫-2-4H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉-4-酮中的共價鍵在激烈的條件下(85％磷酸，150℃)斷開。該過程是費力的并且不經濟。此外，沒有有效回收不期望的(S)-吡喹胺。