[發明專利]采用抗CD38抗體的聯合療法

有效

• 申請號: 201580060898.4
• 申請日: 2015-09-08
• 公開（公告）號: CN108064182B
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: H.M.洛克霍斯特;T.穆蒂斯;I.S.尼霍夫;N.W.范德當克
• 申請（專利權）人: 詹森生物科技公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K31/203;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 彭昶;黃希貴

本發明涉及采用抗CD38抗體和全反式視黃酸進行的聯合療法。

技術領域

本發明涉及采用抗CD38抗體和全反式視黃酸進行的聯合療法。

背景技術

B細胞惡性腫瘤包括B細胞慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、毛細胞白血病、原發性滲出性淋巴瘤和艾滋病相關的非霍奇金淋巴瘤。B細胞惡性腫瘤占確診淋巴瘤的85％以上。

多發性骨髓瘤(MM)是一種B細胞惡性腫瘤，其特征在于分泌性漿細胞在骨髓中潛在積聚，并具有低增殖指數和延長的壽命。該疾病最終侵害骨骼和骨髓，導致整個骨骼系統發生多種腫瘤和病變。所有癌癥中約有1％以及所有惡性血液腫瘤中略多于10％都可歸因于MM。Mm在老年群體中發生率增加，診斷時的中值年齡為約61歲。

CD38為II型膜蛋白，其在受體介導的粘附和信號傳導方面具體功能，并且經由其胞外酶活性介導鈣動員，催化由NAD⁺形成環狀ADP核糖(cADPR)，以及還將cADPR水解成ADP核糖(ADPR)。CD38介導細胞因子分泌以及淋巴細胞的激活和增殖(Funaro等人，JImmunology 145:2390-6,1990；Terhorst等人，Cell 771-80,1981；Guse等人，Nature 398:70-3,1999)，并且利用其NAD糖水解酶活性調節參與調控調節性T細胞區室的細胞外NAD⁺水平(Adriouch等人，14:1284-92,2012；Chiarugi等人，Nature Reviews 12:741-52,2012)。

CD38在MM惡性漿細胞上表達，并且涉及多種惡性血液腫瘤。

目前可用的針對MM的治療方法包括化學療法、干細胞移植、(沙利度胺)、(來那度胺)、(硼替佐米)、(帕米膦酸)和(唑來膦酸)。目前的治療方案包括化學治療劑諸如長春新堿、BCNU、美法侖、環磷酰胺、阿霉素和潑尼松或地塞米松的組合，產生的完全緩解率僅為約5％。從診斷時起的中位存活期為約36-48個月。采用高劑量化學療法、之后進行自體骨髓或外周血單核細胞移植的最新進展提高了完全緩解率并延長了緩解持續時間，但總體存活期僅略微延長，且未獲得治愈的證據。最終，所有MM患者甚至在單獨使用α干擾素(IFN-α)或α干擾素與類固醇聯合使用進行的維持療法下復發。因此，需要用于治療多發性骨髓瘤和其它B細胞惡性腫瘤的另外的療法。

發明內容

本發明的一個實施方案是一種治療患有CD38陽性惡性血液腫瘤的受檢者的方法，該方法包括向有對其需要的患者聯合施用抗CD38抗體和全反式視黃酸(ATRA)，其中抗CD38抗體通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)或補體依賴性細胞毒性(CDC)來誘導體外殺傷表達CD38的細胞。

附圖說明

圖1A示出，全反式視黃酸(ATRA)以劑量依賴性方式增強多發性骨髓瘤(MM)細胞系上的CD38表達。單獨使用RPMI-1640培養基或將其與0-25nM ATRA聯合使用來溫育MM細胞系RPMI8226、UM9和XG1，并持續48小時，然后收獲以通過流式細胞術測定CD38表達。該圖示出了一個代表性實驗的結果。Y軸示出了CD38表面表達的平均熒光強度(MFI)的倍數增加。

圖1B示出，ATRA以時間依賴性方式增強MM細胞系上的CD38表達。單獨使用RPMI-1640培養基或將其與10nM ATRA聯合使用來溫育MM細胞系RPMI8226、UM9和XG1，并持續24小時、48小時、72小時或96小時，然后收獲以通過流式細胞術測定CD38表達。該圖示出了一個代表性實驗的結果。Y軸示出了CD38表面表達的平均熒光強度(MFI)的倍數增加。