[發(fā)明專利]作為用于治療阿爾茨海默病的BACE1抑制劑的2?氨基?3,5?二氟?3,6?二甲基?6?苯基?3,4,5,6?四氫吡啶

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580060814.7
• 申請日: 2015-11-09
• 公開（公告）號: CN107074809A
• 公開（公告）日: 2017-08-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: K·朱爾;L·塔摩斯;M·馬里戈
• 申請（專利權(quán)）人: H.隆德貝克有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D413/12;C07D417/12;C07D211/72;A61K31/444;A61K31/497;A61K31/4439;A61K31/4418;A61P25/28
• 代理公司: 隆天知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司72003
• 代理人: 吳小瑛,常雨軒

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明提供了充當(dāng)BACE1抑制劑的化合物。本發(fā)明的單獨方面涉及包括所述化合物的藥物組合物以及這些化合物治療神經(jīng)變性和認知障礙的用途。

背景技術(shù)

癡呆是臨床綜合征，其特征在于無法通過正常衰老解釋的多個認知區(qū)缺陷、功能顯著下降和無譫妄。另外，經(jīng)常存在神經(jīng)精神癥狀和病灶性神經(jīng)發(fā)現(xiàn)。基于病因?qū)W，將癡呆進一步分類。阿爾茨海默病(AD)是癡呆的最常見原因，其次是混合型AD和血管性癡呆、路易體癡呆(DLB)以及額顳葉癡呆。β-淀粉樣沉積物和神經(jīng)原纖維纏結(jié)被認為是與AD相關(guān)的主要病理性表征，AD由記憶、認知、推理、判斷以及定向喪失表征。隨著疾病發(fā)展，還受影響的是運動、感覺和語言能力，直到出現(xiàn)多種認知功能的整體損害。β-淀粉樣沉積物主要是Aβ肽的凝集體，該凝集體進而作為β-成淀粉樣途徑的一部分是淀粉樣前體蛋白(APP)蛋白水解的產(chǎn)物。Aβ肽產(chǎn)生自由一種或多種γ-分泌酶在C-末端和β-分泌酶1(BACE1)在N-末端切割A(yù)PP，該β-分泌酶1還稱為天冬氨酰蛋白酶2。BACE1活性與從APP生成Aβ肽直接相關(guān)。

研究表明BACE1的抑制妨礙Aβ肽的產(chǎn)生。此外，BACE1與其底物APP共定位于高爾基體和胞吞區(qū)室中(威廉M(Willem M)等人，細胞與發(fā)育生物學(xué)研討會(Semin.Cell Dev.Biol)，2009，20，175-182)。小鼠敲除研究已經(jīng)證實了不存在淀粉樣蛋白肽形成，同時這些動物是健康且能育的(大野M(Ohno M)等人，疾病神經(jīng)生物學(xué)(Neurobiol.Dis.)，2007，26，134-145)。過量表達APP的小鼠中BACE1遺傳消除已經(jīng)證實了斑塊形成的不存在和認知缺陷的逆轉(zhuǎn)(大野M(Ohno M)等人，神經(jīng)元(Neuron)；2004，41，27-33)。在散發(fā)性AD患者的腦中BACE1水平升高了(漢佩爾(Hampel)和沈(Shen)，臨床與實驗室研究斯堪的納維亞雜志(Scand.J.Clin.Lab.Invest.)2009，69，812)。

這些匯聚的發(fā)現(xiàn)表明，BACE1的抑制可以作為用于治療AD以及Aβ沉積的減少對其而言有益的障礙的治療靶標(biāo)。

阿斯利康公司(AstraZeneca)于2012年10月通告了AZD3839的發(fā)現(xiàn)，AZD3839是一種用于治療AD的有效的BACE1抑制劑臨床候選物(杰普遜，F(xiàn).(Jeppsson,F.)等人，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，2012，287，41245-41257)。導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)AZD3839的努力被進一步描述于吉恩曼，T.(Ginman,T.)等人，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，2013，56，4181-4205中。吉恩曼(Ginman)公開物描述了克服與AZD3839的發(fā)現(xiàn)與鑒定相聯(lián)系的問題。這些問題涉及這些化合物的弱的血腦屏障穿透性和P-糖蛋白介導(dǎo)的外排，從而導(dǎo)致缺乏腦暴露。

吉恩曼(Ginman)原稿假定腦暴露中的這些差異在很大程度上歸因于核心結(jié)構(gòu)并且提供了結(jié)構(gòu)活性關(guān)系數(shù)據(jù)，其中根據(jù)核心亞型，將報道的化合物的體外特性給出于四個表中。在表4中，描述了一系列含脒化合物，這些化合物從活性視角被認為是令人感興趣的。然而，數(shù)據(jù)暗示含脒核心未展示出有利的血腦屏障穿透曲線。

來自豪夫邁·羅氏公司(Hoffmann-La Roche)和錫耶納生物技術(shù)(Siena Biotech)的研究人員也報道了含脒化合物的發(fā)現(xiàn)(沃爾特林，T.J(Woltering,T.J.)等人，生物有機化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2013，23，4239-4243)。發(fā)現(xiàn)這些化合物(該文章中的化合物17和18)不具有任何體內(nèi)作用(野生型小鼠腦中沒有Aβ40減少)。

與吉恩曼(Ginman)等人和沃爾特林，T.J(Woltering,T.J.)等人的教導(dǎo)相反，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列脒化合物，這些脒化合物是腦穿透的。因此，本發(fā)明涉及具有BACE1抑制活性的新穎化合物、涉及其制備、涉及其醫(yī)學(xué)用途并且涉及包括它們的藥物。

發(fā)明概述

本發(fā)明的目的是提供抑制BACE1的化合物。因此，本發(fā)明涉及具有化學(xué)式I的化合物