[發明專利]抗TNF/抗IL-23雙特異性抗體

在審

• 申請號: 201580059953.8
• 申請日: 2015-11-03
• 公開（公告）號: CN108064249A
• 公開（公告）日: 2018-05-22
• 發明（設計）人: C·B·貝德勒;R·L·小米利肯;S·納;N·徐
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07K16/46
• 分類號: C07K16/46;C12N15/13;C12N5/10;C12P21/02;A61K39/395;A61P29/00;A61P1/00;A61P19/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡志君;黃革生

提供了結合腫瘤壞死因子α(TNFα)和白介素23的p19亞基(IL?23p19)并且表征為對TNFα和IL?23均具有高親和力和強的同時中和特性的雙特異性抗體。本發明的雙特異性抗體用于治療各種自身免疫性疾病，包括炎性腸病，如節段性回腸炎和潰瘍性結腸炎、中軸型脊椎關節病、類風濕性關節炎和銀屑病關節炎。

本發明屬于醫學領域，特別地屬于針對腫瘤壞死因子α(TNFα)和白介素-23(IL-23)的雙特異性抗體的新領域。本發明的雙特異性抗體預計可用于治療自身免疫性疾病，包括炎性腸病(IBD)、如節段性回腸炎(CD)和潰瘍性結腸炎(UC)、中軸型脊椎關節病(AxialSpondyloarthropathy，AxSpA)、類風濕性關節炎(RA)和銀屑病關節炎(PsA)。

自身免疫性疾病因身體產生針對其自身組織的免疫應答所致。自身免疫性疾病經常是慢性的并且可以是衰竭性的并且甚至危及生命。IBD，類屬地表示一組病癥如CD和UC，是病理學上以腸道炎癥和上皮損傷為特征的常見慢性復發性自身免疫疾病。其他形式的慢性自身免疫性疾病，如RA、AxSpA和PsA，可能影響中軸和/或外周骨骼。

白介素23(IL-23)是據信在引起慢性炎癥所需要的一系列炎性細胞的活化中重要的異二聚細胞因子。IL-23，作為IL-6、IL-17、GM-CSF和IL-22分泌的上游調節物，由p19亞基(IL23p19)共價配對于p40亞基(p40亞基與細胞因子IL-12共有)的組成。另外，IL-23已經牽涉在記憶T細胞/致病性T細胞炎癥反應中發揮重要作用以及在調節先天淋巴樣細胞炎性活動中發揮作用。存在IL-23對細胞因子IL-6、IL-17、GM-CSF和IL-22的調節與炎性疾病(包括IBD、RA和其他自身免疫性疾病)相關的證據。

腫瘤壞死因子α(TNFα)是多效性同三聚體細胞因子，所述細胞因子主要由單核細胞和巨噬細胞分泌，還已知由CD4+及CD8+外周血T淋巴細胞產生。TNFα以可溶性形式和跨膜形式表達(膜結合的前體形式可以由金屬蛋白酶TNFα轉化酶(TACE))以蛋白酶解方式切割成可溶型同三聚體)。認為TNFα在免疫細胞的調節中發揮作用并且在全身性炎癥、尤其急性期炎癥反應方面重要。過量的TNFα與多種形式的自身免疫性疾病(包括RA、CD和銀屑病)相關。

FDA批準的自身免疫性疾病(如IBD)現行治療包括經常用來治療急性炎癥的皮質類固醇類和生物制品，其中許多(如和)嘗試靶向并中和身體內的TNFα。另一種經批準用于治療PsA的生物制品包括其嘗試靶向細胞因子IL-12和IL-23的共有p40亞基。現行治療已經展示在患者亞群中減少某些自身免疫性疾病的癥狀并延緩其進展的功效。然而，大百分數的患者對目前可用的治療無反應(例如，在僅30-50％用TNFα中和治療的CD患者中引起緩解，并且在12個月治療后23％和46％的患者中喪失對TNFα中和的反應)。因此，仍需要治療自身免疫性疾病(包括IBD(如CD和UC)、RA、AxSpA和PsA)的備選療法。優選地，這類備選療法將能夠在對目前可用治療無反應的大百分數的患者中顯示功效。