[發明專利]具有雙重掩味技術的活性物質顆粒、其生產方法和包含其的口腔可分散片

有效

• 申請號: 201580058583.6
• 申請日: 2015-10-30
• 公開（公告）號: CN107148267B
• 公開（公告）日: 2021-03-12
• 發明（設計）人: C·赫里;C·艾爾哈斯
• 申請（專利權）人: 埃迪制藥公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/20;A61K47/32;A61K47/46;A61K47/06;A61K47/26
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 孟凡宏;謝燕軍

技術領域

本發明涉及藥物領域，尤其涉及蓋倫制劑領域。

本發明涉及在口中具有特別不愉快的味道和/或感覺的活性成分例如曲唑酮的口腔制劑，尤其是口腔可分散顆粒和片劑。

背景技術

口腔可分散片是僅在與唾液接觸時，通常在少于60秒內在口中崩解或溶解的固體形式。

口腔可分散片是完全膨脹的蓋侖形式，其在過去幾年大量開發。事實上，口腔可分散片具有許多優點且尤其適于具有吞咽困難的患者，例如兒童和老年人。然而，這些群體不是具有吞咽問題或吞咽困難的唯一群體，因為大約30％到50％的群體受該問題的影響。患有精神疾病的患者、患有甲狀腺疾病、帕金森病、免疫系統缺陷疾病(AIDS)和胃腸反流的患者以及患有惡心、嘔吐或運動病的患者也受影響。口腔可分散片還適于尤其在旅行期間不容易獲得水的個體。所述片劑的另一個優點是它們允許實際和謹慎使用。

為允許快速崩解，口腔可分散片具有多孔結構且在低于常規片劑的壓力下壓縮，缺點是它們可能更易碎和難操作。

過去幾年已經開發了大量獲得口腔可分散片的方法。然而，目前仍然存在某些限制口腔可分散片的工業發展的特征，尤其是它們過度的易碎性和它們在口中有時不愉快的味道和感覺。

因此，即使口腔可分散片仍然是受患者喜愛的相當普遍的形式，尤其因為它們的實用和快速使用，申請人進行的研究表明，片劑在口中的味道對于患者而言似乎是最重要的參數，因此，口中味道差是醫學治療的非依從性的主要原因之一。

實際上，由于它們的性質，口腔可分散片意欲在口中崩解，換言之，具有非常差的味道的活性成分在口中釋放。因此，對于待被患者接受的片劑而言，重要的是具有足夠的掩味。

通常，掩味借助于包衣技術使用溶劑或水來進行。然而，藥物法規越來越要求不存在溶劑痕跡。而且，當在水性介質中進行包衣時，昂貴的干燥步驟是必需的。此外，可以使用的包衣的量是受限的，以確保活性成分的快速釋放，且它們經常不足以獲得掩味質量。

在專利申請FR 2 784 895和EP 1 301 176中，掩味無需溶劑通過熱制粒進行。然而，適于掩蓋布洛芬味道的這種技術被證明即使相當大地增加包衣的量，也不足以掩蓋具有明顯得多不愉快味道的活性成分例如曲唑酮的味道。此外，證明了熱制粒技術不適于使用二元組合物的事實。

因此，重要的是能夠提供具有非常差的味道的活性成分例如曲唑酮的顆粒，其顯示令人滿意的掩味，無需使用溶劑，不存在過量的掩味劑，且其適于制備口腔可分散片。

因此，本發明的目標之一是獲得可用于口腔可分散片的顆粒，其與活性成分尤其是曲唑酮一起在口中時具有愉快的味道，所述活性成分由于其很大的苦味被公認為味道特別差。

本發明人已經發現，借助于在活性成分和熱熔融化合物和熱塑性聚合物上進行的雙重掩味，這是可能的。

發明簡述

因此，根據第一主題，本發明涉及活性成分顆粒，其具有用選自蠟、氫化植物油、脂肪酸、脂肪酸和甘油的單酯、二酯和三酯、甘油三酯、甘油酯、聚氧基甘油酯、脂肪醇及其混合物的熱熔融化合物和在pH小于或等于5下可溶的熱塑性聚合物實現的雙重掩味。

根據第二主題，本發明涉及通過進行兩個連續的熱制粒步驟制備本發明顆粒的具體方法。

根據第三主題，本發明涉及包含本發明顆粒的口腔可分散片。

附圖說明

圖1表示根據實施例4和5制備的根據本發明的口腔可分散片的溶出曲線。

圖2表示用電子舌頭獲得的根據實施例3、4和22制備的片劑的距離。

圖3表示用電子舌頭獲得的具有巧克力風味和草莓風味的根據實施例5制備的片劑的距離。

發明詳述

根據其第一主題，本發明涉及具有非常差的味道的活性成分例如曲唑酮的顆粒，其具有雙重掩味。

在本發明中，術語“活性成分”意欲是指具有治療學活性的任何分子。本發明涉及具有非常差的味道的活性成分。術語“非常差的味道”意欲是指，沒有隱含的區別，口中不愉快的味道和/或感覺。這種活性成分在口中的不愉快至少與布洛芬相同。本發明尤其適于曲唑酮。

在本發明中，術語“曲唑酮”意欲是指鹽酸曲唑酮本身、無定形、晶體形式、堿形式、水合物或藥學可接受的鹽形式。