[發明專利]藥物組合物和方法

在審

• 申請號: 201580058427.X
• 申請日: 2015-08-28
• 公開（公告）號: CN106999502A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: M·V·潘特;N·奇丹巴拉姆;S·K·南希蓋瑞;S·文卡特斯瓦蘭;J·弗蘭克;C·蓋里爾
• 申請（專利權）人: 來普卡公司
• 主分類號: A61K31/568
• 分類號: A61K31/568;A61K9/48
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司11245
• 代理人: 張全信,趙蓉民

相關申請的交叉引用

本申請要求2014年8月28日提交的美國臨時專利號62/043,349的權益，其通過引用以其全部并入本文。

發明背景

制藥工業面對的特別困難的任務是研發疏水性藥劑的提供充足生物利用度的口服施用單位劑型。研發疏水性藥物的這樣的口服單位劑型的一個困難涉及藥物的疏水性和如下事實：口服施用途徑經由水環境介導(例如，水基的)。定義上，疏水性藥物在水中具有很小的溶解度或不具有溶解度，并且正因如此，研發促進輸送活性劑進入(例如，全身或淋巴)循環的單位劑型可以是挑戰性的。通常，如果藥物不能進入循環，其不能發揮它的治療作用。

為了具有口服活性，大多數批準的藥物具有落入特定的一組類藥物(drug-like)品質的性質。熟知的五倍率法則(Lipinski’s rule of 5)——其基于多于2000種藥物和候選藥物在臨床試驗中的生理化學性質的評價——被藥物化學家用來評估類藥性(Lipinski CA,Lombardo F,Dominy BW,Feeney PJ(March 2001).Adv.Drug Deliv.Rev.46(1-3):3–26)。法則基于90百分位的藥物性質分布。類藥物分子具有口服生物利用度的一個關鍵參數是其log P值(水和1-辛醇之間的分配系數)，五倍率法則認為其應當低于5。此預測的進一步改進表明2和3之間的log p對確保口服生物利用度是最佳的(參見Thomas等Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.(2006)2(4))。

DrugBank是具有7685種藥物條目的藥物數據庫(生理化學性質和其它信息)，其包括1549種FDA批準的小分子藥物、155種FDA批準的生物技術(蛋白質/肽)藥物、89種營養制品(nutraceutical)和超過6000種實驗性藥物。在DrugBank中搜索具有預測的如下的log P的藥物組：大于5給出453個命中(hit)(批準的藥物137種)；大于6給出187個命中；大于7給出93個命中(批準的藥物29種)；大于8給出93個命中(批準的藥物13種)；大于9給出93個命中(批準的藥物12種)。數據庫中僅兩種藥物既被批準又具有預測的大于10的log P。這些傾向是高log P的藥物難以進入系統(例如，口服生物利用度)的事實的反映。

當需要大劑量的藥物時，配制用于口服施用的疏水性藥物的固有困難被進一步加劇。由于每天需要施用許多單位劑型的給藥方案是非期望的并且可導致缺乏患者依從性或依附性和其它問題，研發用于口服施用的大劑量的疏水性藥物的制劑是特別具有挑戰性的。更高日劑量的疏水性藥物通常需要更大的單位劑型、高的藥丸負擔(pill burden)或二者。大量研究已經發現高的藥丸負擔降低患者依從性并且可導致不太優化的治療。因而，存在對(1)個體可以并且將吞咽的藥丸的大小和(2)每天可以服用的藥丸的數目的實際限制。這些問題的解決方案可能需要實質性創新，尤其是在疏水性藥物的背景下。

研發疏水性藥物的制劑的挑戰涉及載藥量(drug loading)。如果不能以每單位劑型足夠的載藥量配制藥物，則實現療效必需的藥丸負擔或給藥方案可能是不切實際的，而達到不是可行的療法的程度或導致次佳的療法。例如，在文獻中存在藥丸負擔和患者依從性具有相反關系的報道(參見例如，Wang等Nephrol Dial Transplant(2013)0:1–9；Hardinger等Pharmacotherapy.2012May；32(5):427-32；和Sax等PLoS One.2012；7(2):e31591)。出于大量原因，高的載藥量的疏水性藥物的制劑可能是有問題的。例如，制劑中藥物的高濃度可以引起活性劑(例如，在單位劑型中)的結晶并且導致較低的生物利用度。

疏水性藥物的一種具體種類示例了產生提供足夠的生物利用度的藥物的口服制劑——即，睪酮酯——的困難。眾多睪酮酯(睪酮環戊丙酸酯(cypionate)、睪酮庚酸酯、睪酮十一酸酯)被批準用于治療睪酮缺陷，但是這些通過注射遞送，盡管口服施用是高度優選的。在美國，當前沒有口服施用的睪酮酯被食品和藥品管理局批準。