[發(fā)明專利]脂質(zhì)體包封的親和性藥物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201580054566.5
• 申請(qǐng)日: 2015-08-14
• 公開（公告）號(hào): CN106794164A
• 公開（公告）日: 2017-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·尼基薩;J·瓦爾蓋瑟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: L.E.A.F.控股集團(tuán)公司
• 主分類號(hào): A61K31/195
• 分類號(hào): A61K31/195
• 代理公司: 北京三友知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11127
• 代理人: 龐東成,肖軼

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求于2014年8月14日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第62/037,597號(hào)、2015年3月9日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第62/130,493號(hào)和2015年3月13日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第62/133,265號(hào)的權(quán)益。通過援引并入每一個(gè)這些申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容。

背景技術(shù)

由于癌癥類型的多樣性、參與疾病進(jìn)展的機(jī)制和與潛在的患者遺傳組成相關(guān)的患者變異性，癌癥是非常難以治療的疾病。治療癌癥的早期努力涉及使用細(xì)胞毒性劑，包括抗葉酸劑。抗葉酸劑是指拮抗(即阻斷)葉酸(維生素B9)作用的一類分子。葉酸在體內(nèi)的主要功能是充當(dāng)參與絲氨酸、甲硫氨酸、胸苷和嘌呤生物合成的各種甲基轉(zhuǎn)移酶的輔因子。因此抗葉酸劑抑制細(xì)胞分裂、DNA/RNA合成和修復(fù)以及蛋白質(zhì)合成。

引入抗葉酸劑作為抗癌劑的基本原理是基于葉酸鹽對(duì)所有分裂細(xì)胞的存活是重要的，因?yàn)槿~酸鹽是細(xì)胞復(fù)制期間DNA(核酸)合成的必要成分。任何細(xì)胞(無論是正常細(xì)胞還是癌性細(xì)胞)吸收葉酸，主要由還原的葉酸鹽載體(RFC)介導(dǎo)，其是對(duì)葉酸具有低親和性的豐富的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

由于癌細(xì)胞是快速生長的細(xì)胞，因此對(duì)葉酸鹽形式的DNA前體具有高需求，所以它們對(duì)抗葉酸劑的作用易感。快速生長的正常細(xì)胞，例如排列在胃腸道和骨髓細(xì)胞的細(xì)胞，也使用主要經(jīng)由RFC提供的葉酸鹽而快速分裂。因此正常細(xì)胞也對(duì)抗葉酸劑易感，因?yàn)榭谷~酸劑用于浸潤和殺死癌細(xì)胞的RFC介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制也具有導(dǎo)致殺死快速生長的正常細(xì)胞的附帶效應(yīng)的可能性，由此導(dǎo)致不希望的抗葉酸劑相關(guān)毒性。

抗葉酸劑通過干擾葉酸的作用、剝奪癌細(xì)胞的需要增殖或生長的DNA前體而起作用。作為一類的抗葉酸劑利用其在癌癥治療中的抗增殖作用，以抑制細(xì)胞生長和分裂，這導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。快速復(fù)制的癌細(xì)胞與大多數(shù)正常細(xì)胞相比需要的葉酸鹽量增加，導(dǎo)致近70年前抗葉酸劑作為抗癌劑的臨床開發(fā)。然而，雖然基于抗葉酸劑的療法顯示對(duì)癌癥治療有效，但由于迫切的臨床困境，其臨床發(fā)展常常脫軌。這個(gè)困境來自兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)的臨床動(dòng)態(tài)。一方面，將抗葉酸劑設(shè)計(jì)為葉酸鹽模擬分子，其中大多數(shù)葉酸鹽模擬分子旨在通過使用RFC作為優(yōu)選的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制而到達(dá)癌細(xì)胞。另一方面，體內(nèi)快速更新的正常組織，例如骨髓或腸道組織細(xì)胞，像癌細(xì)胞一樣，也是高度葉酸鹽依賴性的，并且也使用RFC作為主要的跨膜葉酸鹽細(xì)胞供應(yīng)機(jī)制。這兩種臨床動(dòng)力學(xué)的凈結(jié)果是例如骨髓和胃腸(GI)道細(xì)胞通常是危及患者生命的抗葉酸劑相關(guān)毒性的非常普遍的部位。這些毒性中的一些包括粘膜炎、腹瀉、貧血、中性粒細(xì)胞減少和低白細(xì)胞計(jì)數(shù)。在患者中這些抗葉酸劑相關(guān)的頑固性副作用的后果是，表現(xiàn)出高度有效的細(xì)胞毒性或抗癌性質(zhì)的抗葉酸劑通常在其開發(fā)過程中失敗，或迄今為止在臨床實(shí)踐中應(yīng)用有限，這是因?yàn)檫@些抗葉酸劑還傾向于在正常細(xì)胞中具有不可接受的毒性形式的虛弱性副作用。

作為一類的抗葉酸劑仍然是一種有希望的癌癥治療方式，盡管對(duì)患者存在嚴(yán)重甚至危及生命的毒性的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。挑戰(zhàn)在于找出以減少和/或避免對(duì)正常細(xì)胞的損害的方式有效遞送抗葉酸劑的方式。最近，由于獲得了對(duì)癌癥的更新穎的替代療法，盡管抗葉酸劑具有在殺死癌細(xì)胞方面的卓越有效性，但是抗葉酸劑與這些療法相比已經(jīng)失去了優(yōu)勢(shì)。

發(fā)明內(nèi)容

對(duì)含有水性生物活性劑如抗癌劑(抗腫瘤劑)的葉酸鹽受體具有親和性和特異性的中性或陰離子免疫脂質(zhì)體對(duì)于在其細(xì)胞表面呈遞葉酸鹽受體的細(xì)胞具有出人意料的有效性。

在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，提供一種脂質(zhì)體抗葉酸劑組合物。該脂質(zhì)體抗葉酸劑組合物包含：包含內(nèi)部空間的脂質(zhì)體；設(shè)置在所述內(nèi)部空間內(nèi)的生物活性抗葉酸劑；連接至所述脂質(zhì)體的外部的PEG；和靶向部分，該靶向部分包含對(duì)至少一種葉酸鹽受體具有特異親和性的蛋白質(zhì)，所述靶向部分連接至所述PEG和所述脂質(zhì)體的外部中的至少一者。對(duì)于權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)體抗葉酸劑組合物，所述PEG可以具有200道爾頓～5000道爾頓的數(shù)量平均分子量(Mn)。