[發(fā)明專利]5;6-二氫-4H-苯并[b]噻吩并-[2;3-d]氮雜*衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201580054496.3
• 申請日: 2015-10-08
• 公開（公告）號: CN106852144B
• 公開（公告）日: 2019-08-30
• 發(fā)明（設計）人: S·F·亨特;S·T·奧尼恩斯;V·舍伯金;E·A·F·福代斯;P·J·穆雷;D·W·布魯克斯;伊藤和浩;P·斯特朗;M·S·科茨
• 申請（專利權）人: 普爾莫賽德有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/55;A61P31/14;C07D495/04;C07D491/06
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

發(fā)明領域

本發(fā)明涉及新的化合物、包含其的組合物、制備所述化合物的方法以及其治療用途。本發(fā)明化合物旨在治療或預防呼吸道合胞病毒感染和相關疾病，特別是由其A型和B型毒株引起的感染。

發(fā)明背景

人呼吸道合胞病毒(RSV)是副粘病毒家族的肺病毒，是在一歲以下嬰兒中細支氣管炎和肺炎的最常見原因。大多數(shù)兒童在第二個生日之前感染RSV，導致75-125,000人住院。僅在美國，每年相關的醫(yī)療費用被認為超過6.5億美元。此外，早期呼吸道病毒感染，特別是RSV，增加了兒童哮喘隨后發(fā)展的風險(Holt和Sly，2002)。RSV感染可在任何年齡的患者中產(chǎn)生嚴重的下呼吸道疾病。老年人以及那些具有受損的心臟、肺部或免疫系統(tǒng)的人特別易感，據(jù)估計，在美國每年大約有14,000例死亡發(fā)生于65歲以上的個體。此外，RSV感染越來越被認為是患有慢性阻塞性肺病(COPD)(Mohanet等人，2010)以及哮喘(Newcomb和Peebles，2009)和囊性纖維化(Abman等人，1988)的患者中加重的重要的促進因素。在免疫受損的成人中，約50％的RSV上呼吸道感染發(fā)展為肺炎。

RSV進入的初始入口是通過鼻子或眼睛而不是嘴(Hall等人，1981)。一旦在上呼吸道中建立，病毒能夠容易地遷移到肺中。在從死亡兒童獲得的肺組織研究中研究了RSV感染的病理生理學(Johnsonet等人，2007)。對來自四個個體的組織的檢查顯示上皮細胞的免疫染色，表明存在RSV，而基底細胞沒有受到影響。該病原生物的上皮定位對治療提出了挑戰(zhàn)，因為藥物物質(zhì)的超有效濃度必須保持在離散的細胞位點，以使感染得到治療并隨后清除。

RSV病毒以兩個抗原亞組存在：A型和B型。RSV A毒株的病毒以前被認為是造成大多數(shù)臨床疾病的亞組病原體，并且據(jù)報道產(chǎn)生更多病理癥狀(Walsh等人,1997；Panayiotou等人,2014)。常見的RSV A毒株是RSV A2(Olivier等人，2009)。然而，在中國最近的爆發(fā)期間，發(fā)現(xiàn)RSV B亞組的病毒株在受影響的人群中占主導(Zhang等人，2010)。

在過去二十年中，在治療包括人類免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎和丙型肝炎在內(nèi)的許多病毒疾病方面取得了相當大的進展。在所有這些情況下，金標準療法已經(jīng)進化，其由至少在一定程度上響應于耐藥性疾病的出現(xiàn)而帶來的組合治療組成。

FDA批準的用于治療急性RSV感染的藥物包括(氣霧化的)利巴韋林和人源化的單克隆抗體帕利珠單抗(Synagis)。后一種藥物靶向于RSV融合(F)蛋白，并且在高風險兒科患者中限于預防性使用。此外，最近鑒定了抗帕利珠單抗中和的臨床變體(Zhu等人，2011)，因此目前沒有真正有效的疫苗。利巴韋林的使用受其對病毒的低效力和對其副作用譜的擔心的限制。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)針對RSV感染的具有改善的臨床特征的新穎、安全和有效的治療。此外，鑒于RSV B毒株在臨床疾病中新出現(xiàn)的顯著性，非常期望這些治療對于RSV A和RSV B毒株引起的感染是有效的。

發(fā)明概述

在第一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽(“本發(fā)明化合物”)，

其是：

N-(2-氟-6-甲基苯基)-6-(4-(5-甲基-2-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)煙酰胺基)苯甲?；?-5,6-二氫-4H-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氮雜-2-甲酰胺。

本文公開的生物學數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明化合物抑制與RSV A毒株感染相關的細胞病變效應，并且還抑制與RSV B毒株感染相關的細胞病變效應。

附圖簡述

圖1顯示在用試驗化合物進行早期干預后，化合物(I)對RSV A2感染的空氣-液體界面(ALI)培養(yǎng)的上皮細胞中病毒滴度的影響

圖2顯示在用試驗化合物進行晚期干預后，化合物(I)對RSV A2感染的空氣-液體界面(ALI)培養(yǎng)的上皮細胞中病毒滴度的影響

圖3顯示化合物(I)對RSV A2感染的小鼠的肺中的病毒滴度的影響

圖4顯示化合物(I)對RSV A2感染的棉鼠的肺中的病毒滴度的影響

發(fā)明詳述