[發明專利]5;6-二氫-4H-苯并[b]噻吩并-[2;3-d]氮雜*衍生物

有效

• 申請號: 201580054496.3
• 申請日: 2015-10-08
• 公開（公告）號: CN106852144B
• 公開（公告）日: 2019-08-30
• 發明（設計）人: S·F·亨特;S·T·奧尼恩斯;V·舍伯金;E·A·F·福代斯;P·J·穆雷;D·W·布魯克斯;伊藤和浩;P·斯特朗;M·S·科茨
• 申請（專利權）人: 普爾莫賽德有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61K31/55;A61P31/14;C07D495/04;C07D491/06
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

發明領域

本發明涉及新的化合物、包含其的組合物、制備所述化合物的方法以及其治療用途。本發明化合物旨在治療或預防呼吸道合胞病毒感染和相關疾病，特別是由其A型和B型毒株引起的感染。

發明背景

人呼吸道合胞病毒(RSV)是副粘病毒家族的肺病毒，是在一歲以下嬰兒中細支氣管炎和肺炎的最常見原因。大多數兒童在第二個生日之前感染RSV，導致75-125,000人住院。僅在美國，每年相關的醫療費用被認為超過6.5億美元。此外，早期呼吸道病毒感染，特別是RSV，增加了兒童哮喘隨后發展的風險(Holt和Sly，2002)。RSV感染可在任何年齡的患者中產生嚴重的下呼吸道疾病。老年人以及那些具有受損的心臟、肺部或免疫系統的人特別易感，據估計，在美國每年大約有14,000例死亡發生于65歲以上的個體。此外，RSV感染越來越被認為是患有慢性阻塞性肺病(COPD)(Mohanet等人，2010)以及哮喘(Newcomb和Peebles，2009)和囊性纖維化(Abman等人，1988)的患者中加重的重要的促進因素。在免疫受損的成人中，約50％的RSV上呼吸道感染發展為肺炎。

RSV進入的初始入口是通過鼻子或眼睛而不是嘴(Hall等人，1981)。一旦在上呼吸道中建立，病毒能夠容易地遷移到肺中。在從死亡兒童獲得的肺組織研究中研究了RSV感染的病理生理學(Johnsonet等人，2007)。對來自四個個體的組織的檢查顯示上皮細胞的免疫染色，表明存在RSV，而基底細胞沒有受到影響。該病原生物的上皮定位對治療提出了挑戰，因為藥物物質的超有效濃度必須保持在離散的細胞位點，以使感染得到治療并隨后清除。

RSV病毒以兩個抗原亞組存在：A型和B型。RSV A毒株的病毒以前被認為是造成大多數臨床疾病的亞組病原體，并且據報道產生更多病理癥狀(Walsh等人,1997；Panayiotou等人,2014)。常見的RSV A毒株是RSV A2(Olivier等人，2009)。然而，在中國最近的爆發期間，發現RSV B亞組的病毒株在受影響的人群中占主導(Zhang等人，2010)。

在過去二十年中，在治療包括人類免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎和丙型肝炎在內的許多病毒疾病方面取得了相當大的進展。在所有這些情況下，金標準療法已經進化，其由至少在一定程度上響應于耐藥性疾病的出現而帶來的組合治療組成。

FDA批準的用于治療急性RSV感染的藥物包括(氣霧化的)利巴韋林和人源化的單克隆抗體帕利珠單抗(Synagis)。后一種藥物靶向于RSV融合(F)蛋白，并且在高風險兒科患者中限于預防性使用。此外，最近鑒定了抗帕利珠單抗中和的臨床變體(Zhu等人，2011)，因此目前沒有真正有效的疫苗。利巴韋林的使用受其對病毒的低效力和對其副作用譜的擔心的限制。因此，迫切需要發現針對RSV感染的具有改善的臨床特征的新穎、安全和有效的治療。此外，鑒于RSV B毒株在臨床疾病中新出現的顯著性，非常期望這些治療對于RSV A和RSV B毒株引起的感染是有效的。

發明概述

在第一方面，本發明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽(“本發明化合物”)，

其是：

N-(2-氟-6-甲基苯基)-6-(4-(5-甲基-2-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)煙酰胺基)苯甲酰基)-5,6-二氫-4H-苯并[b]噻吩并[2,3-d]氮雜-2-甲酰胺。

本文公開的生物學數據顯示，本發明化合物抑制與RSV A毒株感染相關的細胞病變效應，并且還抑制與RSV B毒株感染相關的細胞病變效應。

附圖簡述

圖1顯示在用試驗化合物進行早期干預后，化合物(I)對RSV A2感染的空氣-液體界面(ALI)培養的上皮細胞中病毒滴度的影響

圖2顯示在用試驗化合物進行晚期干預后，化合物(I)對RSV A2感染的空氣-液體界面(ALI)培養的上皮細胞中病毒滴度的影響

圖3顯示化合物(I)對RSV A2感染的小鼠的肺中的病毒滴度的影響

圖4顯示化合物(I)對RSV A2感染的棉鼠的肺中的病毒滴度的影響

發明詳述