[發明專利]分離吉西他濱磷酸酯非對映異構體的方法

有效

• 申請號: 201580054225.8
• 申請日: 2015-09-29
• 公開（公告）號: CN107108682B
• 公開（公告）日: 2020-12-18
• 發明（設計）人: 休·格里菲斯
• 申請（專利權）人: 努卡那有限公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/06
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉明海;周瑞

本申請涉及使用結晶分離吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨?；?]?磷酸酯(NUC?1031)的磷酸酯非對映異構體的方法。特別地，從異丙醇結晶提供了高非對映異構純形式的吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨酰基)]?(S)?磷酸酯。本申請還涉及吉西他濱?[苯基?苯甲酰氧基?L?丙氨?；?]?(S)?磷酸酯的晶型。

技術領域

本發明涉及分離吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨?；?]磷酸酯的磷酸酯非對映異構體的方法。更具體地，其涉及制備基本上非對映異構純的形式的(S)-和/或(R)-磷酸酯非對映異構體的方法。

背景技術

吉西他濱(1；商品名)是一種有效的核苷類似物，目前已被證實可治療乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌和胰腺癌，并廣泛用于治療各種其它癌癥，包括膀胱癌、膽道癌、結腸直腸癌和淋巴瘤。

吉西他濱的臨床效果受到多種固有耐藥機制和獲得性耐藥機制的限制。細胞水平的耐藥取決于三個參數：(ⅰ)激活成磷酸化基團所必需的脫氧胞苷激酶的下調；(ii)核苷轉運體特別是通過癌細胞攝取所需的hENT1的降低的表達，和(iii)催化酶尤其是降解吉西他濱的胞苷脫氨酶的上調。

WO2005/012327描述了吉西他濱的一系列核苷酸磷酸酯衍生物和相關的核苷藥物分子。其中吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨?；?]磷酸酯(NUC-1031；2)被認為是最有效的化合物。這些衍生物似乎避免了很多限制吉西他濱的效果的固有耐藥機制和獲得性耐藥機制(‘Application of ProTide Technology to Gemcitabine:A SuccessfulApproach to Overcome the Key Cancer Resistance Mechanisms Leads to a NewAgent(NUC-1031)in Clinical Development’；Slusarczyk et all；J.Med.Chem.；2014,57,1531-1542)。

通常，NUC-1031 2制備為在磷酸酯中心差向異構的兩種非對映異構體的混合物。

NUC-1031 2非常親脂，因此難溶于水(通過計算：0.1mg/mL)，并且可電離基團的計算所得的pKa在適于腸胃外施用的pH范圍之外。無論鹽含量或pH值如何，它基本不溶于水，這對以足以實現有效治療的高劑量遞送化合物的制劑的發展產生影響。它還對允許NUC-1031以成本有效的方式生產的有效的制造過程的發展產生影響。

最近已經發現吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨?；?]磷酸酯的(S)-差向異構體3在許多極性有機溶劑與水的混合物中具有足夠的溶解度，使其適合于作為治療劑配制和施用。(R)-差向異構體4的溶解度相當低。在某些溶劑混合物中，(S)-差向異構體和(R)-差向異構體之間的溶解度差異超過100倍。因此，相比于使用(R)-差向異構體或使用混合物所能開發的，預期使用(S)-差向異構體可以開發更臨床有效，實用和患者友好的施用方法。因此，期望能夠提供基本上非對映異構純的形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨?；?]-(S)-磷酸酯3。

NUC-1031在許多溶劑特別是那些通常用于利用HPLC分離化合物的溶劑中的低溶解度，意味著對于基于HPLC的分離，將需要大體積的溶劑。這意味著任何基于HPLC的工業規模的分離方法將需要高成本，消耗大量能量和材料并產生大量廢物。

雖然在提交本申請時似乎優選施用作為(S)-差向異構體的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯，但是也可以設想需要獲得非對映異構純的形式的(R)-差向異構體的原因。這些將包括進行比較試驗，將(R)-差向異構體轉化為(S)-差向異構體，或者因為(R)-差向異構體提供重要性超過其低溶解度的優于(S)-差向異構體的益處。