[發明專利]分離吉西他濱磷酸酯非對映異構體的方法

有效

• 申請號: 201580054225.8
• 申請日: 2015-09-29
• 公開（公告）號: CN107108682B
• 公開（公告）日: 2020-12-18
• 發明（設計）人: 休·格里菲斯
• 申請（專利權）人: 努卡那有限公司
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H1/06
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉明海;周瑞

1.一種提供大于85％的非對映異構純度形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯的至少一種非對映異構體的方法，所述方法包括以下步驟：

將吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(R)-磷酸酯和吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的混合物懸浮在溶劑或溶劑混合物中以形成漿料，其中所述溶劑或所述溶劑混合物由選自C₂-C₄醇，乙腈，甲苯，丙酮和甲基乙基酮的一種或多種溶劑組成；和

過濾漿料以提供固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯和包含溶解在溶劑或溶劑混合物中的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯的濾液；

其中所述固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯是大于85％的非對映異構純度形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(R)-磷酸酯和/或所述濾液包含大于85％的非對映異構純度形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯。

2.根據權利要求1所述的方法，其中，漿料一旦形成就任選地將所述漿料加熱至30℃至80℃的溫度。

3.根據權利要求2所述的方法，其中，在過濾之前不冷卻所述漿料。

4.根據權利要求1所述的方法，其還包括洗滌固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-磷酸酯的步驟。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中所述方法是提供大于85％的非對映異構純度形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的方法并且其中所述方法還包括從包含吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的濾液中除去溶劑或多種溶劑的混合物以獲得大于85％的非對映異構純度形式的固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的步驟。

6.根據權利要求5所述的方法，其中除去溶劑或溶劑混合物的步驟包括：

通過蒸發從包含吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的濾液中除去一部分溶劑或溶劑混合物，得到包含固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的濃縮的濾液；

任選地攪動所述濃縮的濾液；和

過濾所述濃縮的濾液以獲得大于85％的非對映異構純度形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯固體。

7.根據權利要求6所述的方法，其中所述蒸發是蒸餾或減壓蒸發。

8.根據權利要求5所述的方法，其中除去溶劑或溶劑混合物的步驟包括：

冷卻包含吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的濾液，以提供包含固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯的冷卻的濾液；

任選地攪動所述冷卻的濾液；和

過濾所述冷卻的濾液，得到大于85％的非對映異構純度形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯固體。

9.根據權利要求8所述的方法，其還包括將晶種物質加入到濾液中的步驟。

10.根據權利要求8所述的方法，其還包括向濾液中加入額外的溶劑的步驟。

11.根據權利要求8所述的方法，其還包括洗滌大于85％的非對映異構純度形式的固體吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(S)-磷酸酯。

12.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中，所述方法是提供大于85％的非對映異構純度形式的吉西他濱-[苯基-苯甲酰氧基-L-丙氨酰基)]-(R)-磷酸酯的方法。