[發明專利]丙酸氟替卡松硫代酸中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201580054101.X
• 申請日: 2015-09-30
• 公開（公告）號: CN107108690A
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發明（設計）人: 邱銀華;吳征遠;劉勇;陳松;張昊寧
• 申請（專利權）人: 美藥星制藥有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;C07J31/00;C07J5/00;C07J3/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司32200
• 代理人: 汪麗紅

技術背景

丙酸氟替卡松的結構如下所示：

6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯(化合物1)被用作為丙酸氟替卡松合成中的中間體(或者為關鍵或重要的中間體)?；衔?的結構如下所示：

丙酸氟替卡松可通過下述方法合成：氟米松氧化生成化合物1，以及使化合物1反應得到丙酸氟替卡松。前述合成的合成路徑主要如下所示：

二甲氨基硫代甲酰氯可被用作上述反應方法中的硫化劑。其硫化產物可通過回流分解得到二乙胺，硫代酸及化合物1。但是，該方法會產生污染，一部分原因是其需消耗大量的反應物。另外，利用二乙胺得到的產量很低。雖然二乙胺也可被用作分解劑，但是當其被用作分解劑時，還是會導致污染和低產量。

為了便于在文中論述本發明的主題，化合物2在文中被定義為6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17.-羧酸，化合物3在文中被定義為6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-羧酸，化合物4在文中被定義為17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巰基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯?；衔?，化合物3及化合物4的結構如下所示：

化合物1可由如下反應得到：化合物3與二甲氨基硫代甲酰氯，碘化鈉在2-丁酮中反應得到化合物4，化合物4然后與水解劑，如硫氫化鈉或甲硫醇鈉，反應得到化合物1的鈉鹽。該化合物1的鈉鹽可由氯氟甲烷原位烷基化得到丙酸氟替卡松；或者先將該化合物1的鈉鹽酸化得到化合物1，然后分離出化合物1并由氯氟甲烷使其烷基化得到丙酸氟替卡松。當利用硫氫化鈉或甲硫醇鈉水解化合物4時，過量的硫氫化鈉或甲硫醇鈉可產生具有毒性的氫化硫或甲硫醇。若化合物1的鈉鹽被直接烷基化，過量的硫氫化鈉會與氯氟甲烷反應，從而需要更多的氯氟甲烷(即，用來彌補那些與過量的硫氫化鈉反應掉的氯氟甲烷)。另外，該方法中產生的雜質很難被去除，從而影響了(或降低了)最終產物的質量(或純度)。

發明內容

本發明的實施方式主要涉及一種丙酸氟替卡松反應中間體的制備方法。在實施方式中，該反應中間體為6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯。丙酸氟替卡松是氟替卡松的一種皮質甾類衍生物，可用于治療哮喘和過敏性鼻炎，也可用于治療嗜酸性粒細胞性食管炎。

根據本發明其中一個實施方式，一種丙酸氟替卡松硫代酸中間體的制備方法包括：在包含有醇和堿金屬氫氧化物，堿土金屬氫氧化物或其混合溶液的溶液中處理17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物，使酰胺從所述17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物中裂解出；處理所述溶液分離出水溶性部分；以及加酸至所述水溶性部分得到丙酸氟替卡松硫代酸中間體。

所述丙酸氟替卡松硫代酸中間體可包含化合物1，6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯，或其衍生物：

化合物1

所述17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物可包括化合物4，17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巰基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯，或其衍生物：

所述溶液的處理可去除雜質并且可包括蒸發至少一部分的醇，加入水和有機溶劑，并攪拌使所述水溶性部分從所述溶液中分離出。

所述加酸可包括將酸滴加入所述水溶性部分。

所述堿金屬氫氧化物可包含氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物，以及所述堿土金屬氫氧化物可包括含氫氧化鎂、氫氧化鈣或其混合物。

所述堿金屬氫氧化物可包含氫氧化鈉，以及所述堿土金屬氫氧化物可包含氫氧化鈣。

所述堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的總含量與17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物的含量的摩爾比值可約為1:1至5:1。

所述堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的總含量與17.-[(N,N-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物的含量的摩爾比值可為1.5:1。