[發明專利]α-氨基酰胺衍生化合物及包含其的藥物組合物

有效

• 申請號: 201580053824.8
• 申請日: 2015-09-24
• 公開（公告）號: CN106795098B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: 樸起德;昌俊·賈斯廷·李;金東辰;裴愛寧;朱賢兒;閔淳俊;姜用求;金玧京;宋曉晶;崔志元;南敏浩;許俊榮;嚴瑟基;張博科;具恩知;朱善美;樸永玄
• 申請（專利權）人: 默加拜奧伍德有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/06;C07C309/04;A61K31/165;A61P25/16;A61P25/28;A61P25/08;A61P25/24
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;關越

本發明涉及α?氨基酰胺衍生化合物及包含所述α?氨基酰胺衍生化合物的藥物組合物。根據本發明的多個實施方案，提供了一種治療劑，其可以克服作為MAO?B抑制劑的常規藥物的缺點，并且更具體地，其通過非共價鍵可逆地抑制MAO?B以減輕或消除經由與MAO?B的共價鍵來不可逆地發揮作用以顯示治療效果的常規藥物的副作用。特別地，可提供與常規的可逆MAO?B抑制劑相比具有更好的穩定性和效力的新化合物。

【技術領域】

本發明涉及α-氨基酰胺衍生化合物及包含其的藥物組合物。

【背景技術】

帕金森病是一種進行性疾病，其是第二常見的神經退行性疾病。據估計全球有約630萬帕金森病患者，即約每1000人中便有1人患病。雖然帕金森病通常發生在老年人中，但也發生在年輕人身上。由于癥狀發展緩慢，帕金森病與其他疾病不容易區別。帕金森病在早期階段不容易發現，并伴有震顫、僵硬、動作減緩、姿勢不穩定、姿勢駝背、步態凍結、抑郁、睡眠障礙、排尿困難、癡呆等異常臨床癥狀。

雖然帕金森病的起因尚不清楚，但已知其由腦內分泌神經遞質多巴胺的神經元減少引起的多巴胺不足所導致。目前通常使用左旋多巴療法，其中所施用的左旋多巴在體內轉化為多巴胺。雖然左旋多巴是帕金森病最有效的治療劑，但在治療期間可能會發生藥物效力下降或多種運動障礙。作為替代藥物，還使用了通過抑制多巴胺代謝來維持腦中多巴胺濃度的COMT抑制劑、MAO-B抑制劑等。

已知MAO-B不僅在腦中的多巴胺代謝中起重要作用，而且還抑制對顱內神經細胞的損傷。雖然沒有明確的證據表明MAO-B抑制劑確實延緩了帕金森病的發展，但已知對MAO-B的抑制會引起對多巴胺能神經元的變性或破壞的抑制，因為MAO-B在由MPTP或類似環境毒物引起的帕金森病發作中起重要作用。此外，有動物和臨床試驗的證據表明，MAO-B抑制劑與其他藥物不同，具有保護腦的效果。

司來吉蘭被認為是最具代表性的MAO-B抑制劑，其被規定為一種用于帕金森病的治療劑。然而，因為其被代謝成苯丙胺，所以會引起肝中毒，該不可逆抑制劑伴隨著多種副作用。自從雷沙吉蘭(Azilect)于2005年在以色列首次上市后，就在包括歐洲、美國等的約50個國家中銷售。Azilect沒有苯丙胺副作用，并且表現出優于其他多巴胺能藥物的效力。然而，雖然雷沙吉蘭也表現出與作為不可逆MAO-B抑制劑的司來吉蘭相類似的抑制MAO-B的優異效果，但是其也具有安全問題。因此，正在開發能夠有效且可逆地抑制MAO-B活性并且同時解決上述缺點的藥物。然而，尚沒有顯著的可逆抑制劑可用。

肥胖是指過剩的身體脂肪累積到可能對健康有負面影響的醫學病癥。在該病癥中，由于能量攝入和能量消耗的差異導致過剩能量的累積。肥胖會導致多種疾病的可能性增加。

由于以前對下丘腦進行的關于食物攝取調節的研究集中于作為腦的一部分的神經元上，因此這限制了對腦調節的飲食/肥胖的理解。因此，為了全面了解腦的功能，需要研究起到更大部分作用的神經膠質細胞(神經膠質)。最近，神經膠質細胞中最豐富的星形膠質細胞作為可以通過分泌多種信號分子如GABA(γ-氨基丁酸)、谷氨酸、D-絲氨酸、ATP等來激活或抑制附近神經元的細胞受到關注。下丘腦的星形膠質細胞與POMC(pro-opiomelanocortin，阿黑皮素原)神經元密切相互作用并且表達瘦蛋白受體，其也可以促進瘦蛋白信號傳導。

在下丘腦中，存在兩組POMC神經元，一組刺激食欲，另一組刺激能量消耗。在正常情況下，星形膠質細胞有助于激活附近的刺激能量消耗的POMC神經元。然而，在肥胖中，由于過度的瘦蛋白信號，星形膠質細胞轉變成反應性星形膠質細胞，并且腐胺被轉變為GABA并通過MAO-B(單胺氧化酶B)分泌。此外，刺激能量消耗的POMC神經元由于過度的瘦蛋白信號而在突觸外表達包括a4、a5和a6亞基的GABAa受體，并且受到反應性星形膠質細胞所分泌的GABA的影響。結果POMC神經元被抑制，并且能量消耗減少，導致脂肪累積。