[發明專利]一種化合物的制備方法及其純化以用作活性藥物成分

有效

• 申請號: 201580053456.7
• 申請日: 2015-07-29
• 公開（公告）號: CN106795155B
• 公開（公告）日: 2023-06-16
• 發明（設計）人: J·普拉策克;G·加爾克;A·格魯嫩貝格
• 申請（專利權）人: 拜耳醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4375;A61P9/00;A61P9/12;A61P9/04;A61P9/10;A61P9/06;A61P13/00;A61P13/12;A61P7/10;A61P3/14;A61P3/12;A61P35/00;A61P3/10
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 曲蕾;張廣育

本發明涉及一種制備式(I)的(4S)?4?(4?氰基?2?甲氧基苯基)?5?乙氧基?2，8?二甲基?1，4?二氫?1，6?萘啶?3?甲酰胺的新穎的、改進的方法，并且涉及式(I)的(4S)?4?(4?氰基?2?甲氧基苯基)?5?乙氧基?2，8?二甲基?1，4?二氫?1，6?萘啶?3?甲酰胺的晶體變型I的制備和用途。

本發明涉及一種制備式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺的新穎的、改進的方法，

以及式(I)的(4S)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺的晶體多晶型物I的制備和用途。

式(I)的化合物作為鹽皮質激素受體的非類固醇拮抗劑，并可用作預防和/或治療心血管病癥和腎臟病癥如心力衰竭和糖尿病性腎病的藥劑。

式(I)的化合物及其制備方法記載于WO?2008/104306和ChemMedChem?2012，7，1385中，其中這兩篇出版物都公開了合成研究的詳細討論。其中記載的合成方法的缺點在于這一事實：該合成方法不適于進一步的大規模工藝，因為許多步驟使用高度過量的試劑在非常高的稀釋度下進行，從而得到相對低的總產率。此外，許多中間體的色譜純化過程是必須的，其在技術上通常非常繁瑣并需要消耗大量溶劑，這是昂貴的，因此應盡可能避免。由于安全和工藝技術困難，一些階段難以實現。

因此，需要一種工業上可行的合成方法，其以高的總產率、低的生產成本和高純度的可再現方式提供式(I)的化合物，并滿足所有的監管要求，以便提供活性成分的臨床試驗以及用于以后的監管申報。

根據本發明，已發現滿足上述要求的非常有效的合成方法。

在出版物ChemMedChem?2012，7，1385——其公開了式(I)的化合物的研究規模的合成——中，式(I)的化合物由香草醛開始以10個階段制備，總收率為理論值的3.76％。式(I)的化合物通過將色譜級分蒸發而作為無定形固體獲得；迄今為止尚未記載用于最后階段的多晶型調節的確定的結晶方法。

以下方案1示出制備式(I)的化合物的已知方法。

方案1：式(I)的化合物的研究規模的合成

使用三次色譜純化以及一個用于分離式(XIII)外消旋物的對映異構體的手性色譜階段。一些階段在非常高的稀釋度下且使用很大量的試劑來進行。

例如，特別是在該合成中具有核心作用的腈-醛中間體(VI)的制備順序就原子經濟性而言是不可接受的。

此外，該方法不能轉移至工業規模中，因為首先使用了非常昂貴的試劑如三氟甲磺酸酐[(III)＝＞(IV)]和過量的丙烯酸叔丁酯。在放大Heck反應(IV)＝＞(V)時，槽中會形成類似于塑料形式的殘余物，其源自過量使用的丙烯酸叔丁酯的聚合。由于其存在著可能引起攪拌器斷裂以及會導致攪拌器裝置中的殘余物太硬而不能除去的危險，因此在工業方法中這是不可接受的。

也應避免隨后用高碘酸鈉和高毒性的四氧化鋨來使雙鍵斷裂，因為在所述的實驗條件下，會發生反應延遲，并導致劇烈放熱，從而引起失控反應。

方案2示出本發明的新方法，其以9個階段得到式(I)的化合物，總收率為理論值的27.7％，，不需要對中間體進行色譜純化。

方案2：本發明的制備式(I)的化合物的方法

不分離甲酯(XV)和醛(XVI)而是在溶液中直接進一步反應，這使得僅7個階段需要分離。使用制備型手性HPLC方法(例如SMB技術、Varicol)進行對映異構體分離。