[發明專利]一種化合物的制備方法及其純化以用作活性藥物成分

有效

• 申請號: 201580053456.7
• 申請日: 2015-07-29
• 公開（公告）號: CN106795155B
• 公開（公告）日: 2023-06-16
• 發明（設計）人: J·普拉策克;G·加爾克;A·格魯嫩貝格
• 申請（專利權）人: 拜耳醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4375;A61P9/00;A61P9/12;A61P9/04;A61P9/10;A61P9/06;A61P13/00;A61P13/12;A61P7/10;A61P3/14;A61P3/12;A61P35/00;A61P3/10
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 曲蕾;張廣育

1.制備式(I)的化合物的方法

包括使式(XIV)或式(XIVa)的化合物與硫酸二甲酯反應

以得到式(XV)或(XVa)的化合物

將未分離的甲酯式(XV)或(XVa)用1.21當量的REDAL(雙(2-甲氧基乙氧基)二氫化鋁鈉)和1.28當量的N-甲基哌嗪還原，以得到醛式(XVI)或(XVIa)

使醛(XVI)或(XVIa)不經分離而進一步反應，以得到式(VI)的化合物

在30℃下使溶解于異丙醇、5-10摩爾％哌啶和5-10摩爾％冰醋酸中的式(VI)的化合物與式(VII)的化合物反應

以得到式(VIIIa+b)化合物

將式(VIII?a+b)的化合物與式(IX)的化合物反應，

以得到式(X)的化合物，

在100至120℃下，使式(X)的化合物與2.5-5當量的原乙酸三乙酯于二甲基乙酰胺中在攪拌下反應1.5至3小時，以得到式(XI)的化合物

將式(XI)的化合物于THF/水混合物中用氫氧化鈉水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物

在一鍋法反應中，將式(XII)的化合物首先與羰基二咪唑和催化量的4-(二甲基氨基)吡啶于THF中反應，在第二步中，與六甲基二硅氮烷一起在回流下加熱16至24小時以及在第三步中，在水或含THF的水中水解，以得到以對映異構體混合物存在的式(XIII)的化合物

并從該混合物中分離得到式(I)的化合物。

2.根據權利要求1的制備式(I)的化合物的方法，其中在30℃下使溶解于3-7倍的異丙醇、5-10摩爾％哌啶和5-10摩爾％冰醋酸中的式(VI)的化合物與式(VII)的化合物反應，以得到式(VIIIa+b)化合物。

3.根據權利要求1的制備式(I)的化合物的方法，其中將式(XI)的化合物于9倍的THF/水2：1混合物中用氫氧化鈉水溶液皂化，以得到式(XII)的化合物。

4.制備以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物的方法，包括根據權利要求1-3中任一項的方法制備以一種或多種多晶型物或惰性溶劑中的溶劑合物的式(I)的化合物，且在惰性溶劑中、20℃-120℃的溫度下攪拌式(I)的化合物，并分離以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物，其特征在于，該多晶型物I在通過使用Cu?K-α1輻射源測量的X射線衍射圖中在2θ角為8.5、14.1、17.2、19.0、20.5、25.6、26.5處具有峰最大值。

5.制備藥物的方法，其包括根據權利要求4的方法制備以多晶型物I的晶體形式的式(I)的化合物，和使其微粉化并配制成藥物。