[發明專利]3?[(二甲基氨基)甲基]?N?{2?[4?(羥基氨基甲酰基)苯氧基]乙基}?1?苯并呋喃?2?甲酰胺的新穎的鹽、有關的結晶形式、用于制備其的方法及包含其的藥物組合物

在審

• 申請號: 201580053195.9
• 申請日: 2015-09-03
• 公開（公告）號: CN107001307A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: 瑪麗娜·吉爾拉德;菲利普·勒泰利耶
• 申請（專利權）人: 藥品循環有限責任公司
• 主分類號: C07D307/85
• 分類號: C07D307/85;A61K31/343;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司11262
• 代理人: 高瑜,鄭霞

相關申請的交叉引用

本申請要求兩者均于2014年9月3日提交的法國專利申請第1458215號和第1458224號的權益，它們通過引用以其整體并入本文。

發明領域

本發明涉及3-[(二甲基氨基)甲基]-N-{2-[4-(羥基氨基甲酰基)苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺的新穎的鹽或其水合物或其多晶型物、用于制備其的方法以及其藥物組合物和其用途。

發明背景

3-[(二甲基氨基)甲基]-N-{2-[4-(羥基氨基甲?；?苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺，也被稱為abexinostat，是組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，其在專利申請WO 2004/092115中被描述。其示出，抑制細胞生長并且在體外培養的腫瘤細胞中誘導凋亡，并且在異種移植物模型中抑制在體內的腫瘤生長(Buggy等人，Mol.Cancer Ther.2006,5(5),1309)?？紤]到abexinostat的藥理學概況，其意圖被用于治療癌癥。

發明概述

本發明涉及3-[(二甲基氨基)甲基]-N-{2-[4-(羥基氨基甲?；?苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺的新穎的鹽或其水合物或其結晶形式、用于制備或使用其的方法以及包含其的藥物組合物。

更特別地，本發明涉及式(I)的3-[(二甲基氨基)甲基]-N-{2-[4-(羥基氨基甲?；?苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺的鹽：

其中HA是萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、草酸、苯磺酸或硫酸，或其水合物。

本發明還涉及式(I)的3-[(二甲基氨基)甲基]-N-{2-[4-(羥基氨基甲?；?苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺的新穎的鹽的結晶形式、用于制備其的方法以及包含其的藥物組合物、和其用途。

這些和其他的方面以及實施方案在以下詳述中被描述。

發明詳述

應當理解，雖然指示了具體的實施方案，但是詳述和具體的實施例通過僅說明的方式被給出，因為在本公開內容的精神和范圍內的各種變化和修改依據該詳述對本領域那些技術人員將變得明顯。本文使用的章節標題僅為了組織的目的并且不被解釋為限制所描述的主題。為了任何目的，在本申請中引用的所有文獻、或文獻的部分(包括，但不限于，專利、專利申請、論文、書籍、手冊以及專著)據此通過引用以其整體清楚地并入。

專利申請WO 2004/092115描述了用于產生3-[(二甲基氨基)甲基]-N-{2-[4-(羥基氨基甲?；?苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺的兩種不同的獲取路線(access routes)。在兩種情況下，3-甲基苯并呋喃-2-羧酸被用作起始材料，但該中心環通過在位置3中的二甲基氨基的官能化在合成工藝的不同階段：在使苯并呋喃-2-羧酸的衍生物與4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯偶聯之前或之后進行。申請WO 2004/092115特定地描述了3-[(二甲基氨基)甲基]-N-{2-[4-(羥基氨基甲酰基)苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺的鹽酸鹽的產生。然而，在工業規模下使用此鹽是困難的，因為其吸濕性質。

從工業觀點來看，重要的是，能夠合成這樣的化合物，該化合物具有優良的純度，并且特別地呈高度可再現的形式，呈現溶解、過濾、干燥、易于配制以及使得其在沒有特定的溫度、光、濕度或氧氣水平條件的情況下能夠長期儲存的穩定性的有價值的性質。

在一方面中，本發明涉及3-[(二甲基氨基)甲基]-N-{2-[4-(羥基氨基甲酰基)苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺的萘-1,5-二磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、草酸鹽、苯磺酸鹽、或硫酸鹽、或其水合物中的一種、用于制備其的方法以及包含其的藥物組合物和其用途。

在一方面中，本發明涉及式(Ia)的3-[(二甲基氨基)甲基]-N-{2-[4-(羥基氨基甲?；?苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺的鹽：

其中HA是萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、草酸或苯磺酸。

在另一方面中，本發明的主題涉及式(Ib)的3-[(二甲基氨基)甲基]-N-{2-[4-(羥基氨基甲?；?苯氧基]乙基}-1-苯并呋喃-2-甲酰胺的硫酸氫鹽：

其中HA是硫酸，以及其水合物。