[發明專利]2?氟?N?甲基?4?[7?(喹啉?6?基甲基)咪唑并[1,2?b][1,2,4]三嗪?2?基]苯甲酰胺的片劑制劑

在審

• 申請號: 201580052264.4
• 申請日: 2015-07-22
• 公開（公告）號: CN106714784A
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: E·貢薩爾維斯;C·陶赫曼;S-f·嚴;S·維帕古塔;Z·宗
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/26;A61K47/32;A61K47/38;A61K47/12;A61K47/04;A61K47/20;A61K31/53;C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司31100
• 代理人: 楊昀

發明背景

蛋白激酶(PK)是調節多種重要生物過程的一組酶，包括細胞生長、生存和分化，器官形成和形態發生，新生血管形成，組織修復和再生等。一個蛋白激酶亞組(也稱為致癌性蛋白激酶)在失調時，能導致腫瘤形成和生長，并進一步促進腫瘤維持和進展(Blume-Jensen P.等,Nature 2001,411(6835):355-365)。迄今，致癌性蛋白激酶代表用于癌介入和藥物開發的最大和最具吸引力的蛋白靶標組之一。c-Met是原癌基因，是包括Met、Ron和Sea的異二聚體受體酪氨酸激酶不同亞家族的成員(Birchmeier,C.等,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2003,4(12):915-925；Christensen,J.G.等,Cancer Lett.2005,225(1):1-26)。c-Met(或c-Met信號通路)在正常組織和人惡性腫瘤如癌中的生物學功能已得到良好記載(Christensen,J.G.等,Cancer Lett.2005,225(1):1-26；Corso,S.等,Trends in Mol.Med.2005,11(6):284-292)。

失調c-Met(c-MET)通路在腫瘤形成、生長、維持和進展中起重要且有時是成因性(基因改變的情況下)作用(Birchmeier,C.等,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2003,4(12):915-925；Boccaccio,C.等,Nat.Rev.Cancer 2006,6(8):637-645；Christensen,J.G.等,Cancer Lett.2005,225(1):1-26)。HGF(肝細胞生長因子，c-Met的高親和配體)和/或c-Met在絕大部分多數人類癌癥中過表達，且通常與不良臨床結果相關，如疾病更具侵襲性、疾病進展、腫瘤轉移和患者存活期縮短。此外，HGF/c-Met蛋白水平高的患者更耐受化療和放療。多種涉及c-MET的癌癥包括但不限于：上皮癌(如膀胱癌、乳腺癌、子宮頸癌、膽管癌、結直腸癌、食管癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌)；肌肉骨骼肉瘤(如骨肉瘤、滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤)；軟組織肉瘤(如MFH/纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波濟氏肉瘤)；造血系統惡性腫瘤(如多發性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性髓性白血病)；和其它贅生物(如成膠質細胞瘤、星形細胞瘤、黑素瘤、間皮瘤和腎母細胞瘤)(www.vai.org/met/；Christensen,J.G.等,Cancer Lett.2005,225(1):1-26)。

c-Met和其它激酶的抑制劑報道于例如美國專利號8,461,330，且包括具有下示結構的化合物2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺(化合物I)

不斷需要抑制激酶如c-Met的現有試劑的新型或改良制劑以開發更有效藥物治療癌和其它疾病.。特別需要含2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺的藥物制劑，劑量增加、生物利用度提高且在更高pH(pH 4.5–6.8)的溶解度改善。本文所述這些制劑和方法針對這些需求和其它目的。

發明內容

本文提供含2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽的藥物組合物和其應有方法。

一方面，本文提供含2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽的的片劑。

在一個實施方式中，所述片劑按重量計包括10-30％的2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺或其藥學上可接受鹽，50-70％的一種或多種填充劑，3-20％的一種或多種崩解劑，0.2–2％的一種或多種潤滑劑，和0.2-2％的一種或多種助流劑。

在另一實施方式中，所述片劑包括甘露醇、微晶纖維素、聚乙烯聚吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、膠態二氧化硅和硬脂酸鎂。