[發明專利]外消旋或有光學活性的D或L?α?甘油磷酸膽堿固體的制造方法

在審

• 申請號: 201580052228.8
• 申請日: 2015-09-24
• 公開（公告）號: CN107108670A
• 公開（公告）日: 2017-08-29
• 發明（設計）人: 黃淳旭;尹大明;金昌民
• 申請（專利權）人: 安資科技株式會社
• 主分類號: C07F9/113
• 分類號: C07F9/113;A61K31/661;C07B55/00;A61P25/00
• 代理公司: 北京青松知識產權代理事務所(特殊普通合伙)11384
• 代理人: 鄭青松

技術領域

本發明涉及一種外消旋或有光學活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿固體的制造方法，更詳細而言，涉及將通常的液狀的外消旋或有光學活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿使用有機溶劑來相變的外消旋或有光學活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿固體的制造方法。

背景技術

外消旋或有光學活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿作為用以下化學式1來表示的化合物，對腦血管缺損的二次癥狀及變形或退行性腦器質性精神綜合征等的老年性認知障礙(記憶力降低、錯亂、喪失方向感、積極性及主動性的降低、集中力減少)、感情及行動變化(情緒不安、刺激過敏性、缺乏關心)等老年性假性憂郁癥治療具有出色的效果，通過促進生成腦的神經傳遞物質的乙酰膽堿，正常地修復因缺乏乙酰膽堿發生膽堿神經傳遞體系的異常與損傷的神經細胞。

化學式1

其中*是手性中心，意味著外消旋或有光學活性的D或L-α-光學同分異構體。

將所述液狀α-甘油磷酸膽堿結晶化的方法為如下。首先，在J.Am.Chem.Soc.70，1394-1399(1948)記載了將以純合成的方法制造的含水的甘油磷酸膽堿在酒精溶液中可以固體化，但沒有提出具體的結晶化方法或結晶結構的內容。

韓國授權專利第262.281號公開了在含有鹽基性離子交換樹脂反應器內實施醇解脫酰作用反應來制造甘油磷酸膽堿，利用非極性吸附樹脂去除親脂性雜質后，將所述甘油磷酸膽堿溶解在甲醇后，添加約20倍左右的n-丁醇，然后真空濃縮后進行冷卻及過濾獲得無水物形態的結晶。但，此方法中僅記載了形成吸濕性大的微細結晶，沒有提出具體的結晶結構。

韓國公開專利第10-2013-0063520號及第10-2013-0063521號公開了濃縮通常的液狀的L-α-甘油磷酸膽堿，并溶解在酒精溶液里后，投入晶種進行發酵及過濾后獲得無水物形態的L-α-甘油磷酸膽堿及水化物形態的L-α-甘油磷酸膽堿形態的結晶。但，由于使用晶種及溶解度的差形成的結晶，因此，收率較低。

韓國公開專利第10-2001-7005577號公開了制造L-肉堿的方法，是將吸濕性固體的L-肉堿使用丙酮研磨后經過過濾獲得L-肉堿固體。但目前沒有公開使用此方法制造甘油磷酸膽堿固體的方法。

因此，技術人員為了改善所述現有的問題經過努力完成了利用更加容易且簡單的方法制造外消旋或有光學活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿固體，使得以低費用高純度來可以大量生產，從而完成本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一種利用簡單的制造工程與低廉的費用大量生產外消旋或有光學活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿固體形態的方法。

為了實現所述目的，本發明提供一種外消旋或有光學活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿固體的制造方法，其特征在于，在以下化學式1來表示的液狀的外消旋或有光學活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿里添加由酒精、碳化氫、酮、乙醚及氰化物構成的群中選擇的一種以上的有機溶劑后攪拌來相變。

化學式1

在化學式1中*是手性中心，所述化學式1意味著外消旋或有光學活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿同分異構體。

并且，本發明提供一種甘油磷酸膽堿固體粉末，其特征在于，在粉末X射線衍射(XRD)分析中2θ衍射角在11.9±0.2°，14.2±0.2°，19.8±0.2°，25.3±0.2°，40.4±0.2°中示出頂點，差示掃描量熱法(DSC)中吸熱開始溫度是71±2℃至129±2℃，吸熱溫度在100±2℃至137±2℃示出吸熱頂點。

附圖說明

圖1是根據本發明的一實施例的使用己烷的甘油磷酸膽堿固體的粉末X射線衍射(XRD)分析結果。

圖2是根據本發明的一實施例的使用己烷的甘油磷酸膽堿固體的粉末X射線衍射(XRD)分析結果。

圖3是根據本發明的一實施例的使用甲醇與內酮的甘油磷酸膽堿固體的粉末X射線衍射(XRD)分析結果。

圖4是根據本發明的一實施例的使用異丙醇與乙腈的甘油磷酸膽堿固體的粉末X射線衍射(XRD)分析結果。

圖5是根據本發明的一實施例的使用己烷的甘油磷酸膽堿固體的差示掃描量熱法(DSC)的分析結果。

圖6是根據本發明的一實施例的使用甲醇與內酮的甘油磷酸膽堿固體的差示掃描量熱法(DSC)的分析結果。

圖7是根據本發明的一實施例的使用異丙醇與乙腈的甘油磷酸膽堿固體的差示掃描量熱法(DSC)的分析結果。

圖8是根據本發明的一實施例制造的外消旋或有光學活性的D或L-α-甘油磷酸膽堿固體的形態的圖。