[發明專利]連續流羧基化反應

有效

• 申請號: 201580050837.X
• 申請日: 2015-09-25
• 公開（公告）號: CN106714801B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: S·特威迪;S·文卡特拉曼;S·劉;J·澤勒;E·布羅特;M·哈姆林;M·紐曼;M·麥克勞斯;J·羅森貝格;D·拉斯布雷
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/47
• 分類號: A61K31/47;A61K31/472;C07B45/04
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 陳文平;呂小羽

本發明涉及使用連續流反應條件的芳基基團的兩步羧基化反應。該方法允許以高產率大規模合成有用的反應產物。

技術領域

本發明涉及使用連續流反應條件的芳基基團的兩步羧基化反應。該方法允許以高產率大規模合成有用的反應產物。

背景技術

通過向格氏(Grignard)或鋰陰離子中加入二氧化碳來向芳基基團引入羧酸是一種眾所周知的轉化，其廣泛用于化學和制藥工業。雖然已經報道了大規模形成格氏試劑或其他有機金屬物質的若干重大安全問題，但以間歇模式形成有機金屬物質并隨后用二氧化碳淬滅仍是慣常的做法。通常，這些反應中的大多數在低溫下進行，并且由于低效混合而在二氧化碳淬滅過程中的溫度擠壓常常導致若干副產物。

圖式1中示出的化合物1是活性藥物成分(API)的制備中用到的中間體。需要數千克的量的該中間體來在早期階段的工作中支持API的生產。化合物1可以以75％的產率通過向在-78℃下由化合物2生成的鋰陰離子3中加入二氧化碳來制備。該反應對溫度敏感，并且大規模運行時的分離產率低，在后處理過程中分離出大量深色焦油狀物質。另外，由于陰離子的不穩定性，故在較高溫度(-65℃)下將形成若干雜質。大規模的這種不受控制的反應可能導致形成會劇烈聚合的活性苯炔型中間體。

圖式1：中間體1的合成

因此，本領域非常需要以高產率并在適合于千克規模的條件下合成羧酸中間體的新的有效方法。本發明解決了這些及其他需要。

發明內容

在一些實施方案中，本發明涉及一種制備式I的化合物的方法：

所述方法包括：

使式II的化合物：

與n-BuLi和TMEDA在-78℃下反應以提供式III的化合物：

用氣態二氧化碳淬滅式III的化合物以提供式IV的化合物：

和

用HCl處理式IV的化合物以提供式I的化合物，其中所述方法使用連續流反應條件進行。

在一些實施方案中，使式II的化合物與nBuLi和TMEDA在-78℃下反應的步驟在極性非質子溶劑中進行。在一些實施方案中，所述極性非質子溶劑為THF。

在一些實施方案中，在使用氣態二氧化碳的淬滅步驟過程中使反應溫度保持在低于-65℃下。

在一些實施方案中，使式IV的化合物與HCl反應的步驟在極性溶劑中進行。在一些實施方案中，所述極性溶劑為1,4-二氧六環。

在一些實施方案中，反應中使用的HCl為4N HCl。

在一些實施方案中，式I可用作立他司特(lifitegrast)的合成中的中間體。

在本發明的一些實施方案中，所述方法在連續流間歇式反應器中進行。在一些實施方案中，所述連續流間歇式反應器包含不銹鋼反應管。

本發明還涉及一種用于在連續流反應條件下制備式I的化合物的連續流間歇式反應器。

附圖說明

圖1示出了本發明的反應器。

圖2(A)示出了用于本發明的反應器中的混合單元。圖2(B)示出了該混合單元的展開圖。

圖3(A)示出了用于本發明的反應器中的不銹鋼管。圖3(B)示出了用于該鋼管的冷卻室。

具體實施方式